丘脑是初级和高级皮层之间信息传输的“中继器”。它包含多个功能特异的亚核团结构，每个核团连接特定的皮质区域，并进行信息的整合和传输[1,2]。同时，丘脑接收来自大脑皮层的反馈，广泛参与调节注意、情绪和意识等高级认知功能[3,4]。理解丘脑的早期发育过程对于阐明多样化丘脑功能的基础机制具有重要意义。研究表明，足月新生儿丘脑-皮层的结构和功能连接可以预测两岁时的认知和运动功能[5,6]，这表明丘脑-皮层连接的早期发育对远期的认知功能至关重要。另一方面，研究者发现基于丘脑-皮层连接对足月新生儿的丘脑进行分割可以得到与成人相似的亚核团结构[7,8]，并指出该分割结果可能受到早产、先天性心脏病等多种因素的影响。上述研究突显了研究围产期丘脑及丘脑-皮层系统发育模式的意义。然而，目前对于人类生命早期丘脑和丘脑-皮层环路的发育模式仍然未知。2022年12月5日，兰州大学郑炜豪研究员、北京理工大学胡斌教授和浙江大学吴丹教授团队合作在Journal of Neuroscience 上发表了题为“Spatiotemporal Developmental Gradient of Thalamic Morphology, Microstructure, and Connectivity from the Third Trimester to Early Infancy”的论文，并被选为亮点文章以简报形式进行在线报道。该论文从形态学、微结构、亚核团和结构连接角度对修正年龄在32至44周婴儿丘脑的发育模式进行了全面阐释，首次揭示了这一时期丘脑“由外向内”的结构发育梯度和“由后向前”的丘脑-皮层连接发育模式，为绘制人脑的早期发育轨迹奠定了基础。作者使用Developing Human Connectome Project（dHCP）数据库中的144名修正年龄（PMW）在32至44周婴儿的多b值高角度分辨率弥散核磁共振图像 (dMRI)。通过提取分数各向异性（FA）、平均扩散系数（MD）、径向扩散系数（RD）、轴向扩散系数（AD）、神经纤维密度（FD）和纤维束横截面积（FC）等来反映丘脑的微结构特征，通过MRtrix工具包中基于纤维方向分布函数（FOD）的神经纤维追踪方法获取丘脑-皮层连接。在形态学方面，作者构建了40周婴儿的丘脑模板，并以此为参考研究不同阶段双侧丘脑相对于模板的形状变化（图1）。研究发现丘脑在34周前为全域快速发育期，自35周起丘脑边缘迅速扩张且腹侧形变大于背侧（图1B）。此外，双侧丘脑的形状变化没有显著偏侧性（图1C）。（图源：Weihao Zheng, et al., J Neurosci, 2022）在微结构方面，研究发现双侧丘脑的FA、FD和FC值随年龄线性增长,而MD、AD和RD则表现出相反趋势。值得注意的是，微结构与年龄具有显著相关性的区域多集中在丘脑的外侧，而腹内侧区域的微结构与年龄无显著相关性（图2），即丘脑微结构呈现“由外向内”的发育模式，提示丘脑外侧的成熟或早于内侧。（图源：Weihao Zheng, et al., J Neurosci, 2022）在丘脑-皮层连接方面，作者采用确定性纤维跟踪算法生成丘脑和皮层之间的神经纤维连接（图3）。研究表明，在32周时追踪到的神经纤维多为丘脑与胼胝体、颞叶皮层之间的连接，随着年龄增长，丘脑与顶、枕叶皮层的神经连接逐渐增多。连接丘脑与前额皮层的主要神经纤维大约在38周出现。此外，作者发现早期时丘脑后部外侧的连接密度最高，且高连接密度的体素随年龄逐渐沿外侧轴向丘脑前部扩散（图3）。（图源：Weihao Zheng, et al., J Neurosci, 2022）为了进一步研究丘脑亚核团的形成过程，作者采用“ 赢者通吃”（winner-take-all）策略，通过对比丘脑与不同皮层的连接数量将丘脑划分为五个子域[9]。研究发现，丘脑亚核团仍遵循“由外向内”的发育模式，即各核团的外侧部分形成最早，这与微结构的发育模式一致。此外，尽管这一时期丘脑的亚核团尚在发育，但其空间分布与成人极为相似，提示亚核团的一些特定功能在这一时期或已逐渐开始形成（图4）。（图源：Weihao Zheng, et al., J Neurosci, 2022）最后，作者采用相同方法研究了早产儿从出生（PB-AB）到足月龄（PB-TEA）丘脑和丘脑-皮层连接的纵向发育模式，并与足月新生儿（TB）的发育程度进行对比。纵向研究的结论进一步支持了上述发现（图5）。此外，作者还发现，虽然足月时早产儿的丘脑微结构发育程度与足月新生儿相比并无显著差异，但是后者的丘脑-额叶连接更为成熟（图5B）。（图源：Weihao Zheng, et al., J Neurosci, 2022）综上所述，该研究利用弥散磁共振成像，从形态学、微结构和连接性角度全面研究了32 - 44 周婴儿丘脑的时空发育模式。研究结果表明：（1）这一时期丘脑的形状不断膨胀，尤其在腹侧最为明显；（2）丘脑-前额连接较其它皮层区域连接而言发育更晚；（3）丘脑的微结构和亚核团呈“由外向内”的发育模式。这项研究首次刻画了围产期人类丘脑的发育模式，对理解丘脑多元化功能的形成和分化、研究大脑的早期发育轨迹具有重要意义，同时也为研究神经发育障碍的非典型脑发育模式提供了参考。
此研究的主要局限性在于：（1）纳入了早产儿的MRI数据，尽管既往研究证明早产会导致大脑微结构和连通性受损，但这些影响与发育引起的巨大变化相比显得“微不足道”，未来研究中仍应尽量控制环境暴露带来的影响；（2）使用横断面数据不足以绘制丘脑时空发育的真实轨迹，纵向数据对刻画大脑的早期发育模式仍然至关重要。原文链接：https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0874-22.2022
兰州大学青年研究员郑炜豪为本文第一作者，北京理工大学胡斌教授和浙江大学吴丹教授为共同通讯作者。该工作受科技创新2030-“脑科学与类脑智能”重大项目、国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
第一作者郑炜豪（左），共同通讯作者胡斌（中），共同通讯作者吴丹（右）
通讯者简介（上下滑动阅读）
胡斌，特聘专家，973首席科学家，2020年全国先进工作者，国务院特殊津贴专家，甘肃省政协委员，甘肃省可穿戴装备重点实验室主任，甘肃省领军人才，兰州大学教授；IEEE Transactions on Computational Social Systems主编，IEEE Fellow，IET Fellow，AAIA Fellow，Chair of TC Computational Psychophysiology, IEEE SMC；教育部计算机学科教指委委员、科技委委员。长期从事情感计算、心理生理计算研究工作，在Science(Oct. 2, 2015)上提出了Computational Psychophysiology这一新的研究方向，美国科学院、医学院两院院士 Michael I. Posner 教授的评价为“心理生理计算将引领新的研究热潮”。在国内外学术期刊及国际学术会议上发表相关论文 400 余篇。获2014年度中国侨界创新人才奖，2016年度教育部技术发明一等奖，2018年度国家技术发明奖二等奖，2019年度中国专利金奖（均为第一完成人）。主持国家变革性技术“基于心理生理多模态信息的精神障碍早期识别与干预技术 ”及军委科技委“精神状态评估技术”等重大项目。这些工作极大地推动了精神障碍客观、量化诊断与非药物干预的发展。
吴丹，浙江大学百人计划研究员，生物医学工程系系主任，国家“万人计划”科技创新领军人才、国家优青、海外高层次引进人才。主要研究方向为磁共振成像与医学影像分析，在快速高分辨率成像序列、弥散磁共振成像、婴幼儿脑影像等方面做出了若干原创新贡献。在PNAS、Radiology等高水平期刊发表论文90余篇，申请发明专利28项，获授权专利16项（国际专利4项）。主持科技部重点研发计划、国自然科学基金优秀青年基金、浙江省领军型创新创业团队、省重点研发计划等国家与省部级课题10余项；在美期间曾主持美国国家卫生所R01、R21、R03基金项目。担任国际医学磁共振学会（ISMRM）儿童磁共振分会副主席（候任主席）、胎儿与胎盘磁共振分会副主席（候任主席）、年会程序委员会委员、教育委员会委员、出版委员会委员；担任Human Brain Mapping副主编。入选麻省理工科技评论中国区35岁以下科技创新35人、达沃斯世界经济论坛青年科学家、浙江省“鲲鹏计划”专家、中国图形图象学会“石青云”女科学家、中国生物医学工程学会青年学者、国际磁医学共振学会Junior Fellow等。
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