撰文︱刘魁元
责编︱王思珍，方以一
编辑︱王思珍
胶质瘤是儿童最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤类型，小儿胶质瘤在组织学上通常分为低级别胶质瘤（LGG）与高级别胶质瘤（HGG），其中LGG占小儿胶质瘤的大多数，预后良好，五年生存率超过90%; HGG约占人口的三分之一，尽管采用积极的治疗方案，其长期生存率仍低于10%[1, 2]。在小儿中线胶质瘤中，不论其组织学特征表现如何，H3K27基因改变患者的生存期明显短于野生型[3]。在世界卫生组织（WHO）2021年CNS肿瘤分类中，H3K27改变被定义为中线胶质瘤最重要的分子标记，并可能为放射和免疫治疗提供新的靶点[4, 5]。因此，结合组织学和分子学分类儿童神经胶质瘤对患者的预后和治疗至关重要。为了解决儿童神经胶质瘤的组织学与分子学分类，近日，浙江大学生物医学工程与仪器科学学院吴丹教授与浙江大学附属儿童医院放射科张洪锡主任团队在Neuro-Oncology (IF=13.8)上发表了题为“Histological and Molecular Classifications of Pediatric Glioma with Time-dependent Diffusion MRI based Microstructural Mapping”的文章。在这里提出了一种新开发的基于扩散时间依赖性扩散MRI（td-dMRI）理论的无创微结构定位技术来量化肿瘤细胞的特性，并测试了这些微结构标记物在识别H3K27的组织学分级和分子改变方面的作用。发现对于低级别和高级别儿童胶质瘤的组织学分级，在所有模型参数中，细胞密度（Cellularity）的分类效果最好，优于传统的表观扩散系数（ADC）、T1和T2的表现。对于39例中线胶质瘤患者H3K27改变胶质瘤的分子分型任务，细胞直径（diameter）具有最高的鉴别能力，细胞直径与细胞外扩散系数的结合进一步提高了分类性能。td-dMRI估计的细胞内分量（ƒin）与病理金标准达到了高度吻合（r=0.7）。该发现为儿童胶质瘤研究提供了新视角，并有助于解决的其病理分级与分子分型问题。张洪锡（浙江大学医学院附属儿童医院）、刘魁元（浙江大学生仪学院）为论文共同第一作者，吴丹（浙江大学生仪学院）与傅君芬（浙江大学医学院附属儿童医院）为论文通讯作者。在2019年11月至2022年3月期间，前瞻性招募了75名儿科患者。胶质瘤患者剔除标准与分类结果流程图如图1所示。在3T Philips（Achieva）机器上使用实验室自主研发的振荡梯度自旋回波序列（OGSE）与脉冲梯度自旋回波序列（PGSE）采集胶质瘤的td-dMRI图像，采集时长6分19秒。此外还采集了T1加权、Gd增强T1加权、T2加权、FLAIR等常规结构相磁共振图像。图1 组织学分级与分子分型研究中胶质瘤患者纳入流程图（图源：Zhang H, et al., Neuro Oncol, 2023）
使用有限谱编辑的扩散对微结构参数成像（IMPULSED）模型[6]拟合预处理后的图像。图2.A,3.A为基于组织学分组与基于分子学分组的两例代表性患者基于td-dMRI技术获得的微结构参数图。在低级和高级胶质瘤中都可发现ADC从至展示出的时间依赖性增长。从组织学分级对比两组肿瘤(图2.B)，可以发现HGG的细胞密度，细胞内分量高于LGG，而细胞直径、扩散系数以及T1、T2值低于LGG，并且都具有显著性差异（P<0.0001）。所有的MRI指标在区分HGG和LGG时显示出合理的诊断准确性，其中细胞密度指标的分类性能最好，AUC为0.911，准确度/灵敏度/特异性为0.884/0.893/0.878。图2 （A）组织学分组中代表性患者基于td-dMRI技术获得的微结构参数图。（LGG,毛细胞性星形细胞瘤，WHO 2级；HGG,中线胶质瘤，WHO 4级）。(B) 各项MRI指标在LGG与HGG的组间差异。（图源：Zhang H, et al., Neuro Oncol, 2023）从分子分型对比两组肿瘤(图3.B)，可以发现与野生型中线胶质瘤相比，H3K27改变的肿瘤T1、T2表观扩散系数、细胞外扩散系数和细胞直径明显降低、细胞内分量和细胞密度升高。与组织学分级中细胞密度诊断准确率最优的结果有所不同，各项指标中，细胞直径的分类性能最好，AUC为0.918，准确性/敏感性/特异性为0.846/0.950/0.737。与单一指标相比，细胞直径和细胞外扩散系数相结合进一步提高了分类性能，AUC增长至0.929。图3 （A）分子学分组中代表性患者基于td-dMRI技术获得的微结构参数图。（H3K27野生型，和H3K27改变型）。（B）各项MRI指标在H3K27野生型和改变型的组间差异（图源：Zhang H, et al., Neuro Oncol, 2023）最后，文章结合病例的活检图像进行了组织学验证，使用cGAN从H&E染色切片自动分割出细胞核，结果显示LGG和HGG患者细胞增殖程度不同(图4)。由分割核定量得到的体积分数与IMPULSED模型中的细胞内分量参数有很好的相关性r=0.6996，p<0.0001。图4:病理学结果与IMPULSED模型参数的相关性分析。（左）（中）分别为AI分割的H&E染色病理活检图像。（右）为IMPULSED模型中计算的细胞内分量与基于病理图像的细胞核分量的相关性分析。（图源：Zhang H, et al., Neuro Oncol, 2023）文章结论与讨论，启发与展望正如WHO 2021指南所指出的，结合组织学分级和分子分型对CNS肿瘤患者的最佳治疗方案选择和精准预后评估至关重要。在这里，我们设计了一项前瞻性研究，以研究基于td-dMRI理论新提出的细胞微观结构标记物在儿童胶质瘤的组织学和分子鉴定中的临床应用。我们的初步结果表明，细胞体积指数在分级LGG和HGG方面具有较高的性能，而细胞直径指数则能较好地鉴别H3K27改变型和野生型中线胶质瘤，表明这些非侵入性微结构特征在儿童胶质瘤组织分级和分子分型中具有很好的临床潜在应用价值。需要指出的是，不同的组织学和分子亚型具有独特的微观结构特征(细胞大小或细胞密度)，表明临床诊疗中使用具有特异性反映细胞微结构的病理指标的重要性。在这方面，简单的ADC测量无法达到，td-dMRI技术则可以准确地提供这些信息。原文链接： https://doi.org/10.1093/neuonc/noad003
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学术会议预告【1】会议通知︱第六届中国神经科学学会神经退行性疾病分会年会会议通知
【2】会议通知更新︱小胶质细胞生理与病理功能专题国际研讨会
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1. Ryall, S., U. Tabori, and C.J.A.n.c. Hawkins, Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. 2020. 8(1): p. 1-22.2. Qaddoumi, I., I. Sultan, and A.J.C.I.I.J.o.t.A.C.S. Gajjar, Outcome and prognostic features in pediatric gliomas: a review of 6212 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. 2009. 115(24): p. 5761-5770.3. Karremann, M., et al., Diffuse high-grade gliomas with H3 K27M mutations carry a dismal prognosis independent of tumor location. 2018. 20(1): p. 123-131.4. Louis, D.N., et al., The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. 2021. 23(8): p. 1231-1251.5. Argersinger, D.P., et al., New developments in the pathogenesis, therapeutic targeting, and treatment of h3k27m-mutant diffuse midline glioma. 2021. 13(21): p. 5280.6. Jiang, X., et al., In vivo imaging of cancer cell size and cellularity using temporal diffusion spectroscopy. 2017. 78(1): p. 156-164.
本文完