First in Class临床试验：在无人区探索

2月初的OADC会议，热度至今仍未衰减，依旧是行业讨论最多的话题。这次会议在创新药圈引发全民关注，堪比一场冬奥会和春晚。事实上，这正是当下行业情绪的反映。去年至今，中国创新药又走到了一个新的十字路口，大家似乎都明白国际化是接下来突破内卷的必经之路，但普遍却又仍然迷茫和困惑，始终还在寻找突破的方向。

医疗实践：中国创新药企业的新课题

从这次会议内容看，我比较关注的是，FDA在多处都提到了“医疗实践”（Medical Practice）的概念，这其实是国内经常忽视，却又非常重要的内容。

过去国内许多公司的理念中，创新药申报应该是做考卷，标准考卷就应该有同样答案，别人这么答题给了分，我写出差不多的答案，你就应该批我的药，其实这个理解并不准确。这次我们应该能感受到，对FDA而言，法规虽然是一套白纸黑字（当然也会动态调整），但是每个不同的创新药项目，医疗实践都是不同的，甚至在同样的项目在中美的医疗实践也不相同。面对FDA的创新药申报，可能更类似对未知领域的科研探索：这个领域现在面临的临床问题是什么，你的项目究竟有没有解决这个问题？

其实这次ODAC会议，FDA各种反馈以及背后的逻辑，对真正拥有深厚临床背景，以及中美两地多年国际化临床经验的创新药团队而言，应该并不陌生或是意外。FDA在会议中的态度，也再次反映其多年来践行的临床研究理念。

创新药研发，尤其是临床试验，不是简单对照监管的白纸黑字答考卷，不能抱着60分撞线的侥幸心理。各个国家和地区的医疗实践是完全不同的，背后与患者状况、经济发展等诸多情况相关。总体而言，美国医疗实践比中国当前医疗实践标准更高。这意味着Biotech满足美国FDA认可的医疗实践标准所挑战更大，当然做出来了也才是被认可度更高的国际化水平。中国医疗实践相对来说是低挂的果实，但你能看到，别人也能看到。都想着去摘低挂的果实，自然就卷起来了，而市场就这么大，还在压价。要想不卷，必须去挑战更难的问题，这样才能有机会摘到更丰硕的果子。

内卷驱动国际化：既往逻辑已然失效

国内很多创新药靶点和赛道，内卷状况不用多说。之所以大家还在硬着头皮继续卷，无非几种逻辑：要么拼速度，我可能先冲出来；要么拼成本，我敢降价，能替代进口；当然还有一种是冲IPO。这几种逻辑如今在国内还有多少机会不好说，但如果想进军国际化，尤其面对FDA，显然都不可能奏效。

同靶点、同机制药物当然不是不能研发，跨国药企也做跟随靶点，且不说PD-1，即使是CDK4/6、BTK、MEK、BRAF等这些也跟随者也不在少数。挑战在于，同靶点又是同样的适应症应用场景，大概率需要在临床上能够真正头对头表现出显著获益优势，而不是硬凑出一个小于0.05的P Value，尤其是在竞争者已经获批上市，并成为SOC的背景下。这样的分子，可能需要在临床前就在各方面都相对竞争者表现出碾压式的优势。国内的fast follow，临床前对比是否有这样的优势？真相信有的话，临床敢不敢头对头比较并且做出来？这都是挑战。

如果没有信心对同靶点竞争者做到碾压，当然也不是没有机会，那就是真正要去寻找差异化的临床需求定位。这意味着无论是跟随靶点，还是新靶点、MOA或者用药组合，都需要从真正未满足的临床需求自行探索切入，而不是跟随MNC走出的既有开发路径。这需要我们的创新药企业对相关疾病在国际主流（尤其是美国）的医疗实践，包括治疗格局、患者基线、解决临床问题的逻辑等各方面，有足够深入的理解。

不少朋友担心FDA对PD-1的尺度，未来会不会同样反映在其他在美国进行临床并申报的中国创新药品种上。我个人认为，大概率不会一刀切。至少对于罕见病等药物可及性不太高的疾病领域，FDA还是会有不少枪口抬高一寸的机会。越是亟需药物的治疗领域，相对来说宽容度越高，这方面中美监管的大逻辑还是相通。但如果是竞争激烈的靶点和适应症，挑战就会大很多。

FIC国际化临床：是Development，更是Research

创新药的国际化开发，美国临床试验从来都不是中国临床试验的简单复刻或者外推。同样一个创新分子，在中美两地最适合的可能是不同癌种，甚至完全不同的联用组合。这背后既需要国内公司对相关靶点MOA在不同癌种的通过外部和内部研究充分积累，更需要对中美不同的医疗实践、患者状况等诸多方面的有着准确判断，当然也包括各阶段跟FDA的反复沟通。这些都来自于团队对创新药临床研究，尤其是全球国际化标准开展临床试验的多年积累和深度思考。

国内创新药如果真想走向国际，中美双报的临床研究一定不能只是表面姿态，不能为了对投资人讲故事而到美国做临床。国内创新药的临床设计，很多来自于照抄或者微调国外同靶点药物的临床设计。但如果到美国做临床，这些能让你抄到的同靶点药物临床方案，大概率已经不再满足当前美国临床医疗实践的现状。国内过去理解First in Class，只觉得靶点是新的，分子是新的，其实这不全面。能被FDA认可的FIC，临床研究许多方面也是全新探索，譬如当前SOC，譬如末线患者的治疗经历，譬如相关靶点机制的最新研究发现，等等，这些都需要用科学研究的思维来开展。用国内创投流行的说法，FIC的临床试验，一定是“在无人区进行探索”。

我们可能需要对创新药的临床研究有更加深刻的认知。过往无论是创新药企立项，或是基金投资决策，更多关注从候选分子临床前各种比较中表现出的优势参数，很多时候认为候选分子定了，命运也就基本定了。对于后续临床研究，虽然意识到投入高且难度大，但感觉这个过程只是Development，只是验证，好不好就是赌一把。这些认知其实并不准确。

现在我们应该更能理解，创新药临床试验不仅是Development，更是Research，如药物发现一样，包含诸多对未知的探索。同样的候选分子，从方案设计到临床运营的各个环节的细微差别，都可能对进展和最终结果产生巨大影响。

下一步突破在哪里

中国创新药的下一步，需要Biotech团队对临床研究和中美医疗实践有更加深刻的理解，了解临床需求在哪里，了解哪些临床前模型验证更有临床相关性，知道什么临床前模数据可能在哪些适应症更有机会，获得First in human的临床数据后，知道回头在实验室再来探索哪些实验研究，并根据这些结果，如何进一步优化后续的临床方案。未来投资机构对创新药企价值判断，尤其是评估希望进军国际化的创新药企业，也应该更重视目标公司的真正开展中美临床试验潜在能力，包括管理层和执行团队从立项决策、方案制定到执行运营等等各个方面，而不仅仅是看有没有一个明星CMO。

这两年的涌现出很多药物发现的创新技术和创新疗法，这当然是好事，但这些全新的探索，仍然要明确未来的临床场景，以及验证过程是否和临床场景真正相关。举个例子，我曾碰到某公司开发的靶向胰腺癌信号通路的候选分子，介绍说候选化合物组织分布很好，在胰腺比正常组织富集8倍，可是问到数据来源却是健康大鼠模型。这对实际纤维化程度严重的胰腺癌来说，显然很难反应真实的临床场景。

过去十余年中，就国内创新药企业能力而言，有几次标志性突破。2011年贝达获批埃克替尼，是中国创新药首次做出me too；2015年百济神州和和记黄埔纳斯达克IPO，是中国首次有研发型药企登陆资本市场；2019年泽布替尼在美国FDA获批上市。这些突破都在当时引发了行业外资本大举进入中国创新药的热潮。当下的行业迷茫，或许又到了需要一个标志性突破的关键节点。

理想情况，这个节点应该是，某个中国创新药，针对某一种甚至多种影响力较大、患者数量较多、治疗手段有限且效果不佳的适应症，在中美两地同步开展临床，并取得成功。只要关键性临床数据获得公认的显著优势，哪怕还没有到最后获得FDA批准，行业的热潮也大概率会重新唤起。泽布替尼此前的美国获批当然也是重要标志，但获批适应症的目标人群还是相对有限。未来真正的突破性标志，应该出现在目前针对实体瘤开发的中国创新药中。

编者注：文章发表此刻，传奇生物的BCMA CAR-T疗法获得FDA批准。行业迷茫的时候，需要新的信心！

头飞雪作品：

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