Kelonia Therapeutics：新一代LVV技术加持，让体内CAR-T走进现实
从2017年CAR-T疗法首次获得FDA批准上市至今，全球已经有8款CAR-T药物获批上市，这一前沿的细胞疗法为癌症治疗掀起了新的浪潮。放眼国内，2021年，复星凯特和药明巨诺的两款CAR-T药物在国内成功获批，拉开了国内CAR-T上市的序幕；2022年2月，传奇生物CAR-T疗法获FDA批准上市，标志着国产CAR-T成功走出国门。过去的几年是CAR-T疗法的时代，与传统的癌症疗法不同，它通过基因修饰增强了T细胞清除癌细胞的能力，在血液肿瘤治疗中表现出了优异疗效，为无数癌症患者带去了希望。
但是，CAR-T疗法的发展也受到了自身技术限制的影响。其中一点就是自体移植带来的更长的治疗周期和昂贵的治疗成本。现阶段获批的CAR-T疗法需要从患者外周血中分离出T细胞，在体外导入肿瘤抗原特异性的CAR基因，并在扩增后将CAR-T细胞重新输回患者体内。整个治疗过程不仅会消耗较长时间，并且需要在符合特定生产质量管理规范(GMP)的设施中进行细胞改造，成本不菲。为了应对这一问题，多家药企进行了各种尝试，例如开发即用型CAR-T疗法和体内CAR-T疗法等等。
来源：Kelonia
Kelonia Therapeutics 就是一家希望通过先进的基因递送技术开发体内CAR-T疗法的公司。4月28日，Kelonia宣布完成了5000万美元的A轮融资，用以开发更精准、高效的体内基因递送技术，扩大基因药物的治疗范围。A轮融资的投资者包括了Alta Partners、Venrock和维港投资。Kelonia将利用这笔融资将公司的体内基因递送技术与CAR-T疗法结合，使先进的体内CAR-T产品走向临床。
Kelonia的技术来源于麻省理工Michael Birnbaum博士实验室的发现，并结合了法国国家科学研究中心（CNRS）的开创性研究。一直以来，由于慢病毒等传统载体转导效率的限制，基因疗法依赖较高的载体剂量或转导增强剂以实现治疗基因在体内的有效转导，由此带来的有效性和安全性担忧限制了这一疗法的发展。Kelonia对传统的基因递送工具——慢病毒载体（LVV）进行了修饰，在病毒包膜上添加靶向分子和促融合分子（fusogen），这两者的共表达使慢病毒载体可直接特异性地与靶细胞结合，实现治疗基因的高效递送。
改造的慢病毒载体（来源：Kelonia）
Birnbaum博士近日在Nature Methods上发文阐述了这种改造方法，研究团队使用了被称作VSVGmut 的工程化fusogen，这是一种改造的水疱性口炎病毒G糖蛋白(vesicular stomatitis virus G glycoprotein, VSV-G)。VSV-G可以识别广泛存在于细胞表面的低密度脂蛋白受体，从而帮助慢病毒结合包括免疫细胞在内的更多类型的细胞。因为VSV-G被研究人员进行了修改，工程化fusogen已无法单独感染细胞，而是需要依赖特殊的抗原识别机制。在目标免疫细胞识别出LVV表面特殊抗原并与之结合后，fusogen才会对免疫细胞进行转导，进行治疗基因的递送。这种改造的新型LVV通过同时表达靶向分子和fusogen，实现了二者的共同选择，使基因疗法更加精准高效。这种修改有助于减少单次给药的剂量，避免高病毒剂量可能造成的免疫毒性，从而增强基因疗法的有效性和安全性。
靶向分子与fusogen的共同选择机制（来源：Nature Methods）
Kelonia旨在通过这一技术实现单次给药后持久的基因治疗效力，并进行“现成的”基因药物生产制造。目前，Kelonia正将这项技术与CAR-T疗法进行结合，使T细胞直接在患者体内表达目标CAR以实现精准的细胞治疗，从而避免传统CAR-T疗法分离、体外改造和回输T细胞过程中可能造成的各种问题，缩短治疗周期并降低成本。未来，Kelonia还将通过改变靶向分子以拓展载体的使用范围，进而实现对自身免疫性疾病、罕见的单基因疾病等适应症的基因治疗。
为了使这一先进的技术成功商业化，Kelonia构建了成熟的商业团队并寻找了专业的合作伙伴。
Kelonia团队成员是微生物学、免疫学、肿瘤学以及细胞和基因工程领域的专家，并且在CAR-T疗法的早期开发、临床试验和最终上市过程中有着丰富的经验。公司的联合创始人、麻省理工生物工程副教授Michael Birnbaum博士是核心技术的发明人，持有基因递送、CAR文库制作等相关专利。公司的总裁兼首席科学官Kevin Friedman博士和首席商务官Thomas Galbo博士则具有丰富的CAR-T相关疗法开发和上市经验。这两位曾供职于蓝鸟生物（bluebird bio）的Kelonia高管都曾参与领导了ABECMA® (bb2121) CAR-T项目的开发与上市，而ABECMA®正是获FDA批准的首款靶向BCMA的CAR-T疗法产品。
Michael Birnbaum（左）、Kevin Friedman（中）、Thomas Galbo（右）（来源：Kelonia）
除了搭建成熟团队之外，目前Kelonia已经和专注抗体发现和相关技术的Adimab与具有LVV开发、优化和制造能力的ElevateBio达成了战略合作协议。二者将分别帮助Kelonia进行不同组织抗原抗体的研发并加速LVV的开发生产过程，促进Kelonia的先进技术更快地推向临床。突破性的研究成果、经验丰富的团队以及提前布局的优秀合作者有望帮助Kelonia更好、更快地实现现有技术的商业化转化，也是公司成功吸引投资人目光的原因。
近年来，通过改造LVV实现的体内CAR-T疗法的技术方向已经吸引了多家公司的关注，例如Sana Biotechnology和Interius BioTherapeutics。Sana在2021年成功IPO，它同样运用了fusogen技术并且已经披露了SC291 和SC255两条处于临床前阶段的体内CAR-T管线。而Interius BioTherapeutics在2021年5月获得7600万美元A轮融资，获得了辉瑞、RA Capital、Osage University Partners等知名机构的青睐。这种格局之下，Kelonia掌握的技术、组建的团队和布局的合作伙伴是否能帮助他们脱颖而出、拔得头筹，值得我们继续关注。
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参考资料
[1] https://keloniatx.com/
[2]Dobson, C.S. et al. Antigen identification and high-throughput interaction mapping by reprogramming viral entry. Nat Methods(2022).
[3]Lei, Y., Joo, KI. & Wang, P. Engineering fusogenic molecules to achieve targeted transduction of enveloped lentiviral vectors. J Biol Eng 3, 8 (2009).
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