转眼2022年已划上句号。尽管过去一年，资本寒冬席卷创新药领域，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏，邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2022年的里程碑进展，并展望2023年相关赛道可能取得的突破，期望能够为行业发展提振信心。
杨赟博士， 环码生物联合创始人& CTO。2007年获得浙江大学生物信息学学士学位，2012年获得浙江大学生物化学与分子生物学博士学位。2014-2017年在UNC和UCLA从事博士后研究工作，2017年-2021年任中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所副研究员（现与中科院上海营养与健康研究所合并）。2021年至今任环码生物CTO。 主要从事RNA转录后加工及非经典翻译的调控研究；致力于解析RNA二级结构介导RNA加工的分子机理及非帽依赖性翻译的调控机制；并利用合成生物学手段开发具有特定功能的环状RNA，为RNA药物的开发提供新平台。
01、回望2022
2022年，全球资本市场遭遇寒潮，导致整个市场上，绝大部分项目的融资难度增加很多。在环状RNA疗法领域，继2021年的融资高潮后，2022年依然可以看到有不少公司完成了融资。整体而言，各家公司依据自身特点在不断发展各自的业务，整个领域持续向好，依然是医药投资领域的热点。同时，2022年也陆续看到一些公司开始公布各自环状RNA药物开发的最新研究结果，整体结果偏积极。此外，近些年大型医药企业一直在关注核酸药物的开发，2022年一些大型药企通过合作或投资等方式陆续投入资金布局环状RNA领域。尤其是Orna Therapeutics与默沙东的合作体现了大型医药企业对这一新兴技术的认可和关注。国内，包括环码在内的环状RNA药物研发企业也在积极参与和推进大型医药企业的合作，加速自身的发展。回首2022，在环状RNA领域，有以下一些进展令人印象深刻：1） 在疫苗研发方面，2022年3月31日发表的一篇Cell论文证实，基于环状RNA技术的新冠疫苗在非人灵长类动物中有药效（DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.044），为环状RNA技术的转化提供了进一步的依据。环码生物在2022年也完成环状RNA和mRNA疫苗在动物层面的头对头比较，结果显示，环状RNA表现出更好的效果和安全性。2）在治疗性药物开发方面，2022年5月，Orna Therapeutics在ASGCT 2022会议上公布了其领先的isCAR项目（一种原位CAR疗法，结合了环状RNA与定制工程化LNP，以在患者体内产生修饰的免疫细胞）的研究数据：能够在动物模型中根除癌细胞。这些数据将支持基于环状RNA的体内CAR-T细胞疗法的临床开发。过去一年，环码生物的多个治疗性药物管线也在持续推进中。3）在融资及合作方面，2022年8月16日，Orna Therapeutics宣布完成2.21亿美元B轮融资（2022年全球核酸药物领域融资排名第一），且与默沙东达成一项潜在交易总额超36.5亿美元的合作，开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。2022年，整个市场低迷之下，Orna 在融资和与巨头合作方面的表现，显示了投资者和MNC对环状RNA疗法不可估量的前景的看好。2022年，环码生物也与多家跨国药企达成了合作，拓展环状RNA药物的潜力，加速推进环状RNA药物的研发。环状RNA之所以备受资本及MNC青睐，与其自身的几大特性密切相关：1）与线性的mRNA不同，由于环状RNA结构中不具有5’端帽子结构与3’端poly A尾巴，呈封闭的环形结构，缺乏外切酶降解所需游离末端，因此在体内更稳定；2）环状RNA也不需要引入修饰碱基，可避免先天性免疫应答；3）尽管环形RNA通常被认为是一类非编码RNA，但通过合理的结构优化（如引入内部核糖体进入位点），可启动环形RNA的非帽依赖性翻译，翻译蛋白在表达时间与表达量上均可优于线性mRNA。
从技术角度出发，目前环状RNA用于疫苗开发是可行性最高的领域。相较于mRNA疫苗，环状RNA疫苗具有更低副作用、更好药效的潜力，是下一代RNA疫苗的理想平台。此外，环状RNA作为疫苗所需的技术成熟度也非常高，可以使用现有的LNP体系完成药物递送，容易成药。在疫苗领域，最亟需解决的是CMC的放大和质量控制体系的建立，进而获得安全可靠的临床试验数据。
环码生物基于自有的RNA环化技术已打通所有关键步骤，正在进一步优化流程和条件，进而提升效率降低成本，并建立环状RNA药物的GMP生产体系。
除疫苗外，环状RNA因其稳定性高、免疫原性低等特点，非常适合用于治疗性药物的开发。治疗性药物在给药频率和剂量上较疫苗有更高的要求，因此，无论是环状RNA分子还是递送系统都要针对特定的适应症进行设计优化。治疗领域当前最亟需解决的问题是开发高效、安全的适合于治疗性环状RNA药物的递送系统，包括但不限于LNP体系。
现有的LNP技术能够解决部分问题，如肝脏靶向的核酸药物递送。但现有LNP在肝外递送上面依然有较大挑战，同时还需要进一步优化来提升LNP的递送效率和安全性，使得其满足治疗性药物开发的需求。此外，非LNP的其他递送手段（如VLP、高分子材料、外泌体）是开发新型核酸药物的重要基础。
从技术平台发展的角度，2023年是环状RNA技术开发的关键年。值得期待的突破有两方面：1）疫苗类管线的IND申报获批，进入临床；2）治疗性药物在非人灵长类上得到POC验证。
长期来看，环状RNA疗法具有广阔的应用前景，期待未来能够看到百花齐放，百舸争流的景象。各家公司能够基于不同的技术特点和研发策略开发不同的环状RNA药物。3-5年内，最值得期待的是环状RNA在常规疫苗的应用（非大流行传染病）中取得突破性进展，在临床研究中验证环状RNA疫苗的药效和安全性，使得其能够成为一种通用的疫苗开发平台；在治疗性药物领域，期待环状RNA能够充分发挥长效低毒的优势，在临床研究中表现出环状RNA药物的突出药效和安全性，为患者提供优质、便宜的治疗方法。环码生物在未来几年，将继续全面建立平台技术的护城河，完善基于自有技术的工艺平台，增强团队的研发和运营能力，加速管线的推进。同时，我们也将拓展与大型药企的合作并完成2-3轮融资，为公司发展提供足够的现金流。Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。