2021年FDA批准的50款新药，想要了解一下吗？
2022年1月，国际知名刊物Nature Reviews Drug Discovery系统总结了2021年FDA批准的新药。本年度FDA累计批准新药物共50款，其中包括第一款KRAS抑制剂（抗癌药）和第一款用于阿兹海默症的抗淀粉样蛋白抗体。本年度新获批药物数量相比去年减少3款，处于近5年内的平均水平，表明近年来的新药研发速度处于平稳状态。
图1 | FDA自1993年以来批准的新药物。每年FDA药物评估和研究中心(CDER)批准的新分子实体(NME)及生物制剂许可申请(BLAs)的数量。2021年批准的新药物见表1。生物制品评价和研究中心(CBER)对疫苗和基因疗法等产品的批准数量不包括在本图中(转表2)，来源:FDA。
单列CBER和EUAs批准药物
FDA生物制品评估和研究中心(CBER)进一步批准了一种具有里程碑意义的mRNA疫苗和CAR-T细胞产品 (表2)。而紧急使用授权(EUAs)也频繁成为新闻。但我们此次所列年度新药统计数据并未包括通过CBER和EUAs获批的药物。
治疗领域：抗癌药居榜首
用于癌症治疗领域的新获批药物仍然占主导地位，达15个 (约30%) (图2)，而癌症治疗新药的5年平均为28%。第二名是连续第三年有新药获批的神经病学治疗药物，并占获批新药的5%(10%)；第三名则被抗传染病和心血管疾病药物共同摘得，各有4种新药 (8%) 获得批准。
图2 | 特定治疗领域中FDA生物制品评估和研究中心(CBER)批准的药物。跨多疾病的指征被归在同一个类别之下。资料来源: Nature Reviews Drug Discovery，FDA。
新药实体：销售难以提振
药物评估和研究中心(CDER)批准的新药包括第100个抗体、两个抗体-药物偶联物(ADC)、一种双特异性抗体、一种约束肽和两种寡核苷酸药物 (图3)。在作者撰写本文时，FDA尚未公布批准产品的监管机构所指定的完整细节。
图3 | FDA生物制品评估和研究中心(CBER)的审批方式。这里的“小分子”也包括所有长度不超过40个氨基酸的多肽。小分子化合物和寡核苷酸被批准为新分子实体(NMEs)。蛋白候选药物通过生物制品许可证申请(BLAs)获得批准。ADC, 抗体药物共轭；mAb, 单克隆抗体。来源:Nature Reviews Drug Discovery。
然而，这些产品的销售潜力或许将持续低迷状态。根据科睿唯安(Clarivate Analytics) Cortellis数据库的预测，市场分析师预计生物制品评估和研究中心(CBER)批准的药物中只有8种能取得突破性进展资格 (见表4)。其中，Biogen的ducanumab是唯一一种有望突破20亿美元销售额大关的新药。
疫苗的胜利：速度和业绩双丰收
随着新冠病毒疫苗不断打破记录，生物制品评估和研究中心(CBER)批准的新药才有所回升。
CBER批准的疫苗是2021年新批药物中的明星，尤其是辉瑞和BioNTech共同开发的、具有开创性的mRNA疫苗zinameran (Comirnaty) 。
BioNTech于2020年1月开始研发这种针对COVID-19的mRNA疫苗，后于2020年3月与辉瑞展开合作。zinameran的II/III期临床试验从7月份开始开展，并在2020年12月提交了EUA安全性和有效性的数据。该项目在2021年8月获得全面批准，距该项目启动时间仅1.5年，而疫苗发现和研发的平均时间是10.7年。
此外，Tozinameran在商业上也是创纪录的。药物市场分析师预计，2021年该疫苗的销售额将超过350亿美元，超过排名第二的艾伯维公司(AbbVie)已有19年历史的阻断肿瘤坏死因子受体的单抗药物dalimumab（阿达木单抗）的210亿美元。而此前推出的最好的抗病毒药物是吉利德的ledipasvir + sofosbuvir，这款抗丙肝病毒药物在上市第一年赚取 了超过100亿美元。
发达国家一直被指责对zinameran的采购比例过高，而辉瑞也因其定价和分销政策而饱受抨击。另一家mRNA疫苗公司Moderna的elasomeran (Spikevax)在研发速度和销售利润方面都紧随其后。它也在2020年12月为COVID-19获得了EUA，而其FDA的全面批准预计将在2022年4月左右完成 (见表5，其他候选者将在2022年获得批准)。分析师预测，2021年elasomeran的销售额将超过170亿美元。
重点新药介绍
一、KRAS突变抑制剂
安进公司KRAS-G12C抑制剂sotorasib的获批对癌症界来说是一个重大事件。研究人员早在40多年前就发现KRAS是一种原癌基因，并发现它是癌症中最常见的突变基因之一。但是GTP水解酶长期被认为难以成药，它们缺乏易于靶向的药物结合口袋。直到2013年，加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco) 的化学生物学家凯万·肖卡特 (Kevan Shokat)发现KRAS-G12C突变体上有一个变构结合口袋，可为靶向药物提供立足点。Amgen的sotorasib是第一个获得批的KRAS突变体抑制剂，获批用于KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。安进公司正在测试sotorasib与其他药物联合治疗各种癌症的疗效。分析师预测，到2027年其销售额将达到16亿美元。此外，还有其他以KRAS为靶标的药物正在研发中，Mirati公司预计其KRAS-G12C抑制剂adagasib将于2022年获得FDA批准。
二、低氧诱导因子2α (HIF-2α) 抑制剂
默克公司(Merck & Co.) 的belzutifan是FDA批准了低氧诱导因子2α (HIF-2α)的抑制剂，可用于治疗与VHL相关的肿瘤。数十年来对VHL相关疾病的生物学研究表明，HIF-2α是氧敏感的关键驱动因素——这为一种新的抗血管生成药物铺平了道路，并为Dana-Farber癌症研究所的William Kaelin等人赢得了诺贝尔奖。HIF-2α属于转录因子家族——另一类药物化学家常用作药物靶标的大分子。Belzutifan也因为2009年发现的HIF2α变构口袋而成为现实。
三、靶向BCMA的CAR-T新疗法
随着BMS的idecabtagene vicleucel获批用于多发性骨髓瘤，肿瘤学家也获得了以BCMA为靶点的CAR-T细胞新疗法。BCMA在B细胞表面表达，已成为双特异性抗体、ADC（药物偶联抗体）和细胞治疗的试验田。FDA于2020年批准了首个以BCMA为靶点的生物制剂——葛兰素史克的ADC药物belantamab mafodotin。Idecabtagene vicleucel提供了一种细胞治疗的替代方案。其他面向市场的以BCMA为靶标的候选药物还包括强生公司正在接受FDA审查的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel。
四、抗体偶联药物 (ADC)
FDA在2021年批准了两种ADC。ADC Therapeutics公司的loncastuximab tesirine是一种靶向CD19的ADC，获准用于B细胞淋巴瘤治疗。Seagen和Genmab的tisotumab vedotin是一种用于宫颈癌的组织因子定向ADC。这使得批准的ADC数量达到11个。FDA在过去3年中批准了其中7种。阿斯利康靶向HER2的ADC trastuzumab deruxtecan于2019年获FDA批准，最新的临床数据显示，新型ADC抗体相比于先驱ADC产品具有相当大的优势。
五、免疫检查点抑制剂（ICIs）
随着FDA批准葛兰素史克的PD1单克隆抗体dostarlimab，获批的单抗类药物已达100个。FDA在1986年批准了第一种单抗药物，现在每年批准大约10种基于抗体的新药。Dostarlimab是第七种面向市场的靶向PD1/ PD-L1的抗体。FDA正在审查的另外四种PD1/PD-L1抗体或将于2022年获批。最近，BMS提交了reatlimab供FDA审核，这是首个针对LAG3的检查点抑制剂，据估计FDA针对该药的审批决定将于2022年下达。
六、受体酪氨酸激酶（RTK）药物
强生获批的amivantamab是一种双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET，获批用于携带EGFR第20号外显子突变的NSCLC。当amivantamab与EGFR/MET中任一受体结合时，会阻断配体的结合并促进受体-抗体复合物的内吞和降解，进而触发胞吞作用和抗体依赖的细胞毒效应。Amivantamab是第三种上市的双特异性抗体，该类型抗体药物占临床阶段抗体药研发管道近20%。此外，FDA还批准了武田公司的mobocertinib，一种靶向外显子20突变的EGFR的选择性小分子抑制剂。
七、阿兹海默症的治疗药物
FDA批准了Biogen and Eisai的降低淀粉样蛋白-β的抗体aducanumab，这是今年最具争议的药物审批。2019年初，aducanumab治疗阿尔茨海默病的两项III期临床试验的中期数据分析未发现药物活性，并迫使Biogen停止开发。但该公司随后通过重新分析数据发现了一些治疗效应，并重新提交了审批请求。2020年11月，一个独立的FDA顾问小组以10票对0票、1票弃权否决了批准。这些专家质疑Biogen的统计方法和其所声称的临床意义。随后，FDA利用加速批准途径为aducanumab开了绿灯，因为aducanumab的确能够降低淀粉样蛋白水平，而这是一个尚待证实的替代性治疗终点。FDA要求百健在2030年之前确认该抗体的临床疗效。
原文下载
小惊喜: 许多其他值得介绍的新药物限于篇幅不能尽述，感兴趣的读者可在公众号后台回复 FDA2021 获取原文件，了解更多细节。
参考文献：
2022. Nature. doi: 10.1038/d41573-022-00001-9
关注BioMedAdv公众号，
获取科学前沿进展，走上科研进步阶梯！
推荐阅读：