新热点：内源性逆转录病毒，藏在基因组中的危险宝藏
人类基因组至少50%的序列是由转座子衍生而来，其中就包括大量的人内源性逆转录病毒 (Human Endogenous Retroviruses, HERV)。这是人类基因组计划最令人惊讶的发现之一，但几十年来，HERV仅被认为是基因组的“寄生虫”。
直到最近，新的研究提供了令人信服的证据，HERV深度参与和影响了生命活动和生物学过程，并且HERV失控在人类癌症等疾病中也扮演重要角色。更重要的是，近期的工作表明，HERV还是一个重要的宝库，不仅有希望用于肿瘤免疫治疗，而且可以开发出多种有重大应用潜力的新工具。2022年CELL发表“SnapShot: Human Endogenous Retroviruese”简述了HERV的特性和作用。
（图片来自于网络）
HERV是人类祖先感染的逆转录病毒在我们基因组中留下的遗迹，这些逆转录病毒入侵生殖细胞、逆转录后整合到基因组中形成原病毒（provirus），并可通过逆转录转座以及再感染进行扩散 。大约8%的人类基因组由HERV组成，总共超过50万个独立元件。
HERV原病毒两侧有两个长末端重复序列(LTRs)，提供调控功能，包括启动子、增强子或引物结合位点，LTR内部由编码基因gag、pro、pol和env组成。HERV原病毒的重组会在整合位置残留一个LTR，因此大多数元件以单独的LTR存在，而在我们的基因组中保持完整的全长HERV大约有4000个。
根据聚合酶(pol)编码基因的序列相似性，可将HERV分为三大类。I类HERV的序列与γ逆转录病毒相似，II类HERV与β类逆转录病毒相似，III类HERV与人类spumvirus相似。而根据其引物结合位点 (primer binding site, pbs)的序列相似性，可再将HERV大类细分为若干亚组，各亚组有相应的tRNA互补序列(如HERV-W有的pbs与色氨酸编码tRNA的3 '末端相匹配)。各HERV亚组不仅序列同源性有差异，在人类基因组不同位点的序列数量也大为不同。
HERV可能因突变而沉默，也受到表观遗传层面的调控，因此，HERV在大多数种类的细胞中的转录活性较低。事实上，在成人身体组织中，HERV区域的DNA会被甲基化，导致转录沉默。HERV区域也可能形成抑制性的异染色质，这一过程由含有krabb结构域、与HERV中的特定序列结合的锌指蛋白介导完成。另一方面，RNA介导的靶向效应也参与了哺乳动物ERV的沉默。
最近发表的文献表明，HERV可被多种环境因素重新激活，如感染性因子、外源性病毒、辐射、衰老相关过程、表观遗传药物、细胞因子或有丝分裂原等。因为HERV的LTRs可以作为启动子或增强子，HERV的重新激活会导致病毒转录本和病毒蛋白的产生，进而会影响宿主基因的表达。这些事件可能影响宿主细胞的重要生物功能，或导致某些疾病的发展，如肿瘤和自身免疫性疾病。
研究表明，HERV的异常转录激活与癌症发生和进展都有关系。基因组中的HERV是转录网络的一个重要组成部分，它们的失调可能会产生广泛的效应和不可预期的效果。鉴于HERV的LTRs可以作为强效启动子，如果HERV的整合位点刚好位于基因组特定位置，则有可能会驱动癌基因表达。此外，HERV的表达可能通过诱导病毒防御途径激活固有免疫应答，固有免疫系统可能将细胞的HERV元件及其表达产物 (DNA、RNA或多肽) 误认为外源性病毒的感染事件。
另一方面，基于HERV的病毒类似物最近被研发用于新的癌症疗法，有望高效地诱导免疫系统的抗肿瘤反应。同时，表观遗传治疗（如DNA甲基转移酶抑制剂）被证明可以激活HERV的表达，从而引发抗肿瘤免疫反应。然而，其他转座子（如Alus和LINE-1元件）也可能参与其中，转座子与其免疫原性之间的关系还有待进一步的研究。
我们的遗传信息有序地组织着一张调控网络——其中包括顺式调控元件和反式作用基因——它们的相互作用是细胞可塑性和生命进化的重要基础之一。HERV序列由多种调控元件组成，可通过多种机制在不同表达水平上调控宿主基因的活性。
最近的几项研究表明，HERV的严密调控对大脑的健康至关重要，而HERV失调则可能与神经退行性疾病有关。从全长HERV-K和HERV-W元件中提取的RNA、多肽和蛋白质被证明可引发神经毒性，并诱导炎症反应，可能导致神经元损伤、阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) 或精神病等。
除了通过HERV源性蛋白质或RNA诱导的炎症反应之外，激活的HERV-K还可通过影响邻近基因（如发育因子NTRK3）的表达来影响皮层神经元的发育。HERV对基因表达的影响可能跨越非常远的基因组距离，因为HERV也具有增强子的效应。不过，同样值得注意的是，该机制并不一定需要HERV的实际激活，但当HERV被重新激活时，它们作为邻近基因的替代启动子的效应可能会更加显著。总之，未来对HERV的研究可能会对HERV调控人类发育和疾病发病机制的确切机制和后果产生许多新的见解。
HERV与人类在漫长的进化过程中相互适应，对人类的致病性相对于外源病毒而言，无疑是较低的。因此，近些年越来越多的研究者开始将视线转向天然存在于人及哺乳动物体内的ERV，试图从中找到更安全且高效的分子生物学工具以及治疗性递送系统。
2020年11月，一个来自丹麦的团队在Nature Communications上发文“Human endogenous retroviruses form a reservoir of T cell targets in hematological cancers”，报道了靶向HERV多肽治疗白血病的最新研究成果。
2021年8月，Feng Zhang领衔的团队联合完成的一项重要研究，在SCIENCE上发表了题为“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery"的论文，描述了团队研发的SEND系统 (Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery)。该系统利用哺乳动物内源性逆转录病毒样蛋白PEG10包裹mRNA，并实现安全高效的mRNA递送。研究团队成功使用SEND系统将CRISPR-Cas9基因编辑相关RNA组分递送到小鼠和人类细胞中，并实现对目标基因的高效编辑。
参考文献
1. Johan Jakobsson, Michelle Vincendeau. SnapShot: Human endogenous retroviruses. CELL. 2022. doi: 10.1016/j.cell.2021.12.028
2. Saini, S.K., Ørskov, A.D., Bjerregaard, AM. et al. Human endogenous retroviruses form a reservoir of T cell targets in hematological cancers. Nat Commun 11, 5660 (2020). doi: 10.1038/s41467-020-19464-8
3. Michael Segel et al. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery. Science, 2021. doi:10.1126/science.abg615
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