新的脑图可以预测行为
去年夏天，哈佛大学和谷歌的研究小组发布了第一张人脑接线图。大约针头大小的组织被保存下来，用重金属染色，切成 5,000 片，并在电子显微镜下成像。这立方毫米的组织仅占整个人类大脑的百万分之一。然而，描绘它的大量数据包括 1.4 PB 的神经细胞、血管等颜色鲜艳的显微镜图像。
这对图像取自哈佛大学和谷歌研究人员从仅一立方毫米的人类大脑皮层编译的连接组。它的大小为 1.4 PB，是有史以来创建的最详细、最复杂的连接组。
论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.29.446289v4
数据集地址：https://h01-release.storage.googleapis.com/landing.html
「这就像发现了一个新大陆。」发表这些结果的论文的资深作者、哈佛大学的 Jeff Lichtman 说。他描述了他的团队已经在人体组织中发现的一系列令人费解的特征，包括在其他动物从未见过的新型细胞，例如轴突卷曲并相互盘旋的神经元和具有两个轴突而不是一个轴突的神经元，这些发现只是皮毛：他说，彻底搜索样本将是一项类似于驾驶北美每条道路的任务。
Lichtman 在他的职业生涯中一直致力于创建和研究这种类型的神经接线图或连接组——活大脑的一部分或全部内所有神经连接的综合图谱。由于连接组支持与大量大脑物质相关的所有神经活动，因此它是了解其宿主如何思考、感觉、移动、记忆、感知等的关键。
然而，不要指望很快就会有完整的人脑接线图，因为它在技术上是不可行的：Lichtman 指出，所涉及的 zettabyte 数据相当于当今全世界存储内容的很大一部分。事实上，唯一具有综合连接组的物种是秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），一种不起眼的蛔虫。
尽管如此，科学家们从蠕虫、苍蝇、老鼠和人类中积累的大量连接组数据已经对神经科学产生了强大的影响。由于绘制大脑图谱的技术越来越快，Lichtman 和其他研究人员对大规模连接组学（绘制和比较一个物种的许多个体的大脑 ）终于成为现实感到兴奋。
生物个体通常在很多方面差异很大，以至于科学家需要检查他们的分类才能得出结论。大规模连接组学可以给神经科学带来类似快速、简单的基因组测序给基因组学带来的巨大推动。
最近，对秀丽隐杆线虫的研究证明了大规模连接组学的力量。一项实验表明，科学家有时可以根据连接组的知识来预测动物的行为；另一个暗示了控制神经元连接到工作电路的规则。然而，这些成功也强调了大规模连接组学在处理更复杂的生物之前还需要走多远。研究人员也对连接组学可以告诉我们的内在限制持谨慎态度。
通过连接预测行为
大约在 35 年前，完成了第一张蛔虫全脑接线图。尽管这只动物的大脑中只有 302 个神经元，但在当时，这项努力是英勇的。它是通过在电子显微镜图像的打印输出上手绘神经元连接的艰苦过程进行的。花了超过 15 年的时间才完成。
论文链接：https://royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rstb.1986.0056
今天，由人工智能增强的成像技术的进步使科学家们有可能在大约一个月内完成一个秀丽隐杆线虫的大脑。神经科学家可以在一个实验中绘制几种蠕虫，以便在具有不同特征或处于不同生命阶段的个体之间进行比较。它们在地图上叠加功能成像，以了解在复杂行为期间连接网络如何触发。
这种方法在理解这些动物方面取得了令人瞩目的进展。在 9 月份发表在 Cell 上的一份报告中，科学家们使用蠕虫连接组来描述自然界中最复杂的行为之一：性。利用视频和钙成像技术——测量和追踪脑细胞的活动——他们在交配过程中记录了秀丽隐杆线虫。视频显示，这些蠕虫以蛇形模式在彼此周围滑行，而荧光蛋白发出的白光指示神经元活动，沿着它们纤细的身体长度时断时续地闪烁。
论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00998-3
科学家将复杂的交配行为分解为寻找伴侣、交配和休息等子类别。然后他们将神经元活动映射到蠕虫连接组上，以识别在交配过程中处理来自环境的信息的大脑机制。该研究的第一作者、神经科学家 Vladislav Susoy 解释说，研究中使用的八种蠕虫的大脑活动图谱如此明显和一致，以至于他们可以用它来预测第九种蠕虫的行为。
因此，科学家们决定通过实验来检验他们的理解。以一种新的蠕虫为例，他们精确地消除了参与一种称为「转动」运动的五个神经元中的一个，在这种运动中，蠕虫在交配前环绕它的配偶。没有那个神经元，蠕虫就失去了转动的能力。Susoy 说：「这种联系如此清晰，真是令人惊讶。」
哈佛大学神经科学家 Florian Engert 正在研究斑马鱼的脑图，斑马鱼是另一种广泛使用的实验室物种，他将秀丽隐杆线虫的论文称为该领域的「里程碑」，因为它使用连接组来洞察复杂的行为。他说，连接组正在「成为一种关键资源」。
「现在整个领域都希望将连接组学作为一种工具和数据库来研究神经元回路是如何运作的，」Engert 实验室的神经科学家和博士后研究员 Gregor Schuhknecht 说。
但除了解释行为的基础之外，连接组学研究还可以揭示有关这些行为如何连接到大脑的微妙细节。
例如，一段时间以来人们都知道，在秀丽隐杆线虫中，神经元之间的连接在出生和成年之间会发生显着的重组。为了了解大脑在整个发育过程中是如何变化的，在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中，多伦多西奈山医院 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的 Lichtman、Samuel 和 Meizhen 的实验室比较了介于幼虫和成虫阶段的八种基因相同的蛔虫的连接组。
随着突触和连接数量的增加，发育中的大脑保持整体几何形状。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03778-8
根据第一作者 Daniel Witvliet 的说法，这项研究最有趣的发现是，尽管这些蠕虫在基因上是相同的，但它们大脑中神经细胞之间的连接有多达 40% 是不同的。此外，个体之间不同的联系比相似的要弱。包含 100 个或更多突触的更强连接在多个生物体中是一致的。
对于 Witvliet 和 Lichtman 来说，这一发现表明了大量大脑图比较的力量。「你不能只是说，[我们已经绘制了蠕虫连接组的地图，] 因为每个连接组都略有不同。」Witvliet 说。
Lichtman 说，这一发现表明存在两类连接：可变连接和一致连接。如果事实证明动物建立更一致的连接来支持生存所必需的神经活动，那么他认为连接的变化水平可能成为连接组中重要特征的重要标志。
「如果你有多个连接组，功能上重要的部分可能会从随机的海洋中脱颖而出，」Lichtman 说。他希望在未来，连接组学能够定期分析多个个体的大脑，比较健康和不健康的动物、年轻和年老的动物等等。「我认为，一旦绘制大脑地图成为常规，事情就会朝着这个方向发展。」
神经科学的「n of 1」问题
然而，让大规模连接组学成为常规，说起来容易做起来难。连接组学领域仍然受到 Lichtman 所说的「n of 1」问题的困扰：即使神经映射技术最近取得了种种进步，但即使是绘制一个人的大脑布线图，尤其是在比蠕虫更复杂的物种中，也不是一项轻而易举的任务。
他的哈佛大学同事 Aravinthan D.T. Samuel 与 Susoy 共同撰写了蠕虫交配论文，对此表示赞同。「我倾向于在大多数情况下考虑连接组学，比如珠穆朗玛峰探险，」塞缪尔说。「你做一次就说你完成了。」
这一挑战对研究来说是一个重大障碍，尤其是对复杂生物的研究。例如，当 Lichtman 和他的同事绘制人类大脑片段时，由于该人的独特历史和基因构成，他们不知道他们看到的奇怪事物是正常的还是一次性的。如果他们能够绘制来自 100 个人类大脑的等效样本，那么他们就会对这些未知数有一定的了解，但在每个大脑 1.4 PB 的情况下，这在短期内不太可能发生。
尽管如此，连接组学正在取得重要进展，即使在它还不能大规模并且只存在部分连接组的情况下。在果蝇中的工作，黑腹果蝇，特别是在幼虫（大约有 10,000 个神经元）和成虫（大约有 135,000 个神经元）中。去年，霍华德·休斯医学研究所 Janelia Research Campus 的研究人员发布了一个突触级别的「半脑」连接组，该连接组绘制了果蝇大脑中许多重要的控制中心。这导致了 10 月份的一项重要公告，当时神经科学家发现了数十种似乎有助于飞行导航的新神经元类型和电路。这项工作被誉为揭示苍蝇如何吸收感官信息并将其转化为行动的重要里程碑。
能够比较不同物种的基因组也有很大的价值，即使它们的每个连接组本质上都是一次性的。7 月，艾伦脑研究所、普林斯顿大学和贝勒医学院的神经科学家合作发布了一个数据集，其中包含小鼠视觉新皮层中 200,000 个脑细胞的精细结构和连通性。该项目耗时五年完成，代表了迄今为止最大的小鼠数据集。
这只是整个大脑的一个开始，但即使如此，也意味着研究人员第一次可以比较两种哺乳动物——小鼠和人类的部分连接组。当连接组可用于斑马鱼时，就可以观察三种不同的脊椎动物。
什么连接不能做
连接组学的成功可能是苦乐参半的。多年来，对连接组学的主要批评一直是它不足以解释大脑的功能。尽管几十年来已经有了秀丽隐杆线虫大脑的地图，但科学家们仍然难以对其神经功能得出有意义的结论。对 Lichtman 而言，解析更复杂的大脑看似无限的互连是一项挑战，考验着人类和人工智能的极限。
连接组的另一个限制是它没有告诉我们关于连接质量的任何信息：它们是强还是弱。它只是告诉我们存在联系。「如果你在两个神经元之间有 20 个连接，但它们都非常弱，」Engert 说，「那么如果你想知道信息如何流经大脑，你就需要知道这一点。」
神经科学家经常假设，如果一个神经元建立了联系，那么它一定是让它接触的神经元做一些事。Lichtman 指出，但并非每个连接都是重要的，因为在充满冗余和具有重叠功能的通路的庞大网络中，神经元与其他神经元建立了数千个连接。这就是为什么有人中风会导致数以千计的神经元消失而不会失去记忆。「大脑可以用无数种方式做事，」Lichtman 说。「我的猜测是，几乎在所有情况下，神经系统很少采用最简单的路径，因为它的设计并不简单。」
与神经递质化学物质在神经元之间的突触连接中精确释放不同，连接组学也几乎没有告诉我们有关称为神经调节剂的大脑化学物质的信息，这些化学物质在神经元周围的液体中循环。它们代表了大脑中细胞相互交流的另一种方式。
Janelia Research Campus 的神经科学家和计算生物学家 Louis Scheffer 说，许多神经回路在神经调节剂的存在下会改变它们的行为。他引用了口胃神经节的例子，这是龙虾和螃蟹中只有三个神经元的回路，控制着它们胃部肌肉的节律运动。科学家们已经确定了大约 20 种神经调节剂，使这个神经节改变其放电模式，这使得很难得出具体的结论，即运动功能在多大程度上完全由神经元之间的连接定义。Scheffer 将这种神经回路称为「模范孩子」，解释了为什么单独的连接组不能解释大脑功能。
Engert 认为，人们普遍认为连接组不足以理解大脑。但他说，迄今为止，大脑布线图在解释蛔虫和果蝇的行为方面取得的成功表明，连接组「肯定对告知功能非常有帮助，甚至可能是必要的。」
参考内容：
https://www.quantamagazine.org/new-brain-maps-can-predict-behaviors-20211206/
来源：ScienceAI。编译：绿萝。仅用于学术交流，不用于商业行为，若有侵权及疑问，请后台留言，管理员即时删侵！
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