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hLife Letter | CAR-T细胞治疗点亮慢性格林巴利综合征的治愈希望

张伟等 hLife Journal
2024-09-07


论文亮点


文章报道了全球首例慢性格林巴利综合征(CIDP)患者接受嵌合抗原受体工程化T细胞(CAR-T细胞)治疗后随访1年期的结果,系统解析了BCMA-CD19双特异性CAR-T细胞用于治疗难治性/复发性CIDP的可行性、耐受性和疗效,深入探讨了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的广阔前景(图1)。


图1 靶向BCMA和CD19的双特异性CAR-T细胞工作原理示意图


论文导读


近日,徐州医科大学肿瘤生物治疗研究所郑骏年、施明研究团队联合徐州医科大学附属医院崔桂云研究团队在hLife上发表了题为“BCMA-CD19 bispecific CAR-T therapy in refractory chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy”的研究论文。文章报道了全球首例复发/难治性慢性格林巴利综合征患者接受双特异性CAR-T治疗并取得确切疗效的治疗过程,重点报道患者接受治疗后的临床指征变化,并且讨论了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病的安全性,展示出CAR-T细胞疗法在治疗复发/难治性自身免疫性疾病中的广阔前景。

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目前,嵌合抗原受体工程化T细胞(CAR-T)疗法已在血液恶性肿瘤中取得临床疗效突破,并且在以系统性红斑狼疮(SLE)为代表的自身免疫性疾病中显示出巨大潜力。CD20和CD19是B细胞表面标记物,但在长寿命浆细胞中不表达。因此,靶向CD19或CD20的CAR-T细胞只能杀伤B细胞,而无法清除浆母细胞,而后者在自身免疫性疾病中或发挥重要作用。而B细胞成熟抗原(BCMA)在浆母细胞和长寿浆细胞中表达,因此,开发同时靶向CD19和BCMA的双特异性CAR-T细胞或可覆盖B细胞的全部谱系(图2)。本研究报道了全球首例接受双靶点CAR-T治疗的复发/难治性CIDP患者,并取得确切疗效。

图2 B细胞表面抗原谱系分布图


慢性格林巴利综合征(CIDP)是一种罕见的自身免疫疾病,以难治性、复发性周围神经和神经根损伤为特征,可导致严重的后遗症。本研究招募了一名患有CIDP的44岁男性,表现为肢体远端麻木和无力的反复发作。肌电图检查结果为周围神经病变(髓鞘及轴索均受累),腰穿脑脊液化验有“蛋白-细胞分离”现象,神经节苷脂抗GM4和GD3 IgG抗体阳性,同时通过相关检查和查体除外了POMES综合征、腓骨肌萎缩症等需鉴别的疾病。根据2021年欧洲神经病学学会/周围神经学会CIDP诊疗指南,该患者诊断为远端型CIDP。患者在首次发病期间给予静脉注射免疫球蛋白(IVIg,0.4 g/kg/天,连续5天)和甲强龙冲击治疗(500 mg/天,连续3天)。症状改善后,患者被转入康复科,继续口服皮质类固醇(20-60 mg/d)。初始治疗后第三个月疾病复发,患者因担心副作用拒绝使用糖皮质激素,故再次接受静脉注射免疫球蛋白治疗。患者每4周接受1次静脉注射免疫球蛋白治疗(1 g/kg)以防止复发。初次治疗后第6个月,患者出现进行性双下肢麻木、无力,后经环磷酰胺(CTX,首剂2.0 g,随后每月0.8 g,总剂量10 g)和利妥昔单抗(375 mg/m2,每周1次,连用4周为1个周期)治疗仍不能控制病情进展。期间,患者因经济原因又接受了2次甲基强的松龙冲击治疗(图3)。在入组评估时,患者整体状态非常糟糕,肢体麻木严重,无法独立行走超过20米的距离,日常活动大部分依靠轮椅进行。

图3 患者治疗历史时间轴


患者经过慎重考虑来到徐州医科大学附属医院神经内科咨询CAR-T细胞疗法,神经内科、血液内科以及细胞中心团队多次讨论后决定为其进行BCMA-CD19双特异CART细胞治疗。主要终点是安全性,次要终点定义为血液中的CAR-T细胞水平以及血清抗体是否可以清除。每千克体重输注1 × 106个CAR-T细胞后,CAR-T细胞经历了两轮体内扩增(图4A)。CAR-T细胞在体内扩增的双峰模式与通常在肿瘤患者中观察到的模式不同。外周血中的B细胞对CAR-T细胞的激活可能引发了CAR-T细胞在体内的初始扩增。随后,脾脏和骨髓中的B细胞可能介导CAR-T细胞的重新扩增。CD19+ B细胞在CAR-T细胞输注后第10天被完全清除,并在三个月后开始恢复(图4B)。此外,白细胞计数在输注后第三个月逐渐恢复正常(图4C)。血液中的免疫球蛋白水平在输注后第90天降至最低,随后回升,IgM恢复最快(图4D)。


接受双特异点CAR-T细胞治疗后,根据INCAT和MRC评分可观察到患者疾病症状显著改善(图4E),肌肉力量在CAR-T治疗后180天几乎完全恢复,上述指标的改善与其行走能力的恢复相吻合。基线时患者完成10米步行的时间为21秒,在CAR-T细胞输注后第180天缩短至13秒。治疗后正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的电生理测量值显著改善。在180天的观察期后,每90天对患者进行一次随访,以调查病情是否复发或恶化。重要的是,在长达1年的时间里,该患者可以成功停用所有免疫抑制剂,而没有疾病复发的迹象,并且在CAR-T细胞治疗3个月后,GM4和GD3抗体持续消失。在安全性方面,患者在CAR-T细胞治疗后6-14天出现发热(38-39 ℃)和一过性IL-6升高,使用了对乙酰氨基酚对症治疗(图4F)。患者在CAR-T细胞输注后1-15天发生低血压(86-97/35-59 mmHg,2级),卧床休息并补液治疗2周后恢复。此外,患者在细胞回输后7-14天出现双下肢腓肠肌轻微疼痛,考虑与B细胞杀伤和CAR-T细胞激活有关,未观察到局部血栓形成及肌酶升高现象,后自行恢复正常。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的其他毒性。

图4 CAR-T 细胞输注后的临床和实验室评估


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作者简介



张伟 副主任医师

第一作者

机构徐州医科大学附属医院

研究方向神经系统自身免疫病及运动障碍疾病




 

刘丹 副教授

 第一作者

机构:徐州医科大学

研究方向免疫治疗的机制及临床转化


 施明 教授

  通讯作者

机构:徐州医科大学

研究方向免疫治疗的机制及临床转化


崔桂云 主任医师

  通讯作者

机构:徐州医科大学附属医院

研究方向神经系统相关疾病的诊治


 郑骏年 教授

  通讯作者

机构:徐州医科大学

研究方向肿瘤生物治疗、免疫细胞治疗药物


引用格式:

Zhang W, Liu D, Zhang T, et al. BCMA-CD19 bispecific CAR-T therapy in refractory chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. hLife.

https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.05.005


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期刊简介


hLife是中国科学院微生物研究所主办,中国生物工程学会,浙江大学陈廷烨大健康学院,西湖大学医学院,上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持,与国际出版商爱思唯尔合作的的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展,旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果,学科领域包括(但不限于)病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”。

投稿网址:https://www.editorialmanager.com/hlife

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