Green Chemistry前瞻: 从木质素衍生的苯酚和儿茶酚等制备活性药物成分

背景简介

一些常见的活性药物成分是从苯酚和儿茶酚为原料或中间体合成出来的，合成过程往往存在反应步骤多、使用对环境有害的试剂或溶剂、废液多、原子经济性差等问题。其中，对乙酰氨基酚、阿西匹林、阿莫西林和肾上腺素便是较为典型的例子。近期新冠疫情也影响了各种药物及其原料的全球供应链。这促使研究人员开发新的合成路线，尤其是绿色环保的路线。

在这篇前瞻性（perspective）论文中，美国佐治亚理工学院的Andreas Bommarius等人针对上述四种药物提出新的从木质素出发的制备路线。其主要思路是以来源于木质素的苯酚和儿茶酚代替传统的苯氧化法制取的苯酚和儿茶酚，同时辅以多种污染小、危害小、环境影响小的转化工艺来使整个制备路线更符合绿色化学的价值观。

图文解读

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚（Table 1），俗称扑热息痛，是泰诺等感冒药的主要活性成分。预计2022年全球年产量20万吨，市场价值超过10亿美元。如Fig. 2所示，传统的两条合成途径从苯出发，经氧化后首先制备苯酚，然后又经3步反应制取对乙酰氨基酚。其中传统的硝化法使用大量硝酸和乙酸酐，并最终生成乙酸废液；Hoechst-Celanese法也使用氢氟酸和氯化亚砜等危险化学品。

对此，作者根据已有文献报道提出一条从木质素出发的制备路径。首先，通过木质素解聚和转化制备苯酚；然后用过氧化氢氧化制备对二苯酚；然后与醋酸铵反应可得到扑热息痛。从木质素制备苯酚已有很多文献报道。后两步反应的副产物主要是水，因此整个流程是极为绿色的。该过程关键在于苯酚氧化，目前该反应存在选择性低的问题，产物大部分生成邻苯二酚。也有人尝试使用酶催化和电化学氧化的方法，尽管这些方法比传统制法更绿色环保，但转化率较低。各方案的优缺点对比见Table 2。

阿司匹林

乙酰水杨酸（Table 3），俗称阿司匹林，广泛用于消炎、止疼、退烧等。其全世界年产量4万吨，全球市场大约为20亿美元。在美国，约有500万人需要定期使用。工业制法（Fig. 3）也从苯出发，首先合成苯酚；然后苯酚钠经Kolbe-Schmitt反应得到水杨酸；然后在硫酸或磷酸的催化下与乙酸酐反应制取乙酰水杨酸。该过程的缺点包括耗能高，副产等摩尔量的乙酸，大量使用危险的酸液以及产物分离难等。这些缺点主要集中在Kolbe-Schmitt反应和乙酰化反应中。

对此，作者提出可以在超临界CO2中无溶剂地将苯酚转化为水杨酸。该反应在碳酸钾催化，200℃，8 MPa的条件下可将苯酚高效转化为水杨酸，转化率为68.3%，选择性为100%。尽管转化率比Kolbe-Schmitt法低，但该法无需碱液和复杂的产物分离。乙酰化反应可使用固体超强酸WO3/ZrO2替代液体酸做催化剂，在最优条件下乙酰水杨酸收率可达91%。使用固体催化剂可简化酸催化剂的分离，减少设备腐蚀和环境影响。

阿莫西林

阿莫西林（Fig. 5）是一种盘尼西林（青霉素）的衍生物，用于治疗革兰氏阴性菌的感染。阿莫西林是全球最常用的处方药之一。2017年整个欧洲用的抗生素中40%是阿莫西林。2018年阿莫西林全球市场为44亿美元，预计在2026年增至60亿美元。

阿莫西林的合成较为复杂（Fig. 4）。苯酚是起始原料之一，通过化学合成和酶催化制取重要中间体(R)-HPG。另一方面，通过青霉菌发酵制取盘尼西林G，然后转化为另一个重要中间体6-APA。之后两中间体经过Dane酸酐过程等复杂的化学转化最终偶合在一起得到阿莫西林。偶合过程需使用大量有害的溶剂和有机碱，如二氯甲烷和三乙胺，每生产1 kg阿莫西林就要产生5 kg溶剂废液；而且该过程在-30~-45℃下进行，耗能较大。

作者认为这些缺点主要是因为两中间体的反应过于复杂。作者发现一些酶，例如盘尼西林G酰化酶（PGA）或α氨基羟化酶（AEH），可以直接引发两中间体的偶合作用，尽管收率较低（30-40%）但这样可避免众多环境问题，使转化变得更绿色。

肾上腺素

肾上腺素（Table 7）是一种治疗过敏性休克的常见激素。2020年，全球市场为24.4亿美元；预计在2028年增长到47.6亿美元。肾上腺素合成过程通常以苯或苯酚出发（Fig. 5），经氧化后得到儿茶酚（邻苯二酚）。前面提到该氧化过程选择性较差，原子经济性较低。儿茶酚经过酰基化、加甲胺基、加氢、去外消旋化等多步反应制取。

作者认为在整个流程中可以改进儿茶酚的合成方法以提高整体的绿色环保程度。使用一些非均相催化剂可以大幅提高苯酚氧化过程中儿茶酚的选择性，但需消耗更多过氧化氢。愈创木酚是木质素热裂解的主要产物之一，通过酸水解的方式也可以将其转化为儿茶酚，且使用固体酸催化水解还可减少酸性废液的产生。作者认为这是一条更符合绿色化学的路径。

总结

活性药物成分在全球占据很大的市场份额。欧洲和北美非常依赖相关药品的进口。但是新冠疫情严重影响了供应链，使一些重要药品出现短缺。因此，越来越多的人思考如何改变现有药物供应格局。

药物的合成往往对环境有严重影响，因此在开发新生产线时要强调绿色化学的生产原则。本论文基于此提出了四种药物合成路径的改进方案，使它们的生产过程更绿色环保。但需要注意的是，这些改进的工艺仍存在很多挑战，如转化率收率低、少量废液生成等。但与此同时，这些挑战也会促使新工艺的优化和放大，并最终实现大规模的环保的药物生产过程。

原文链接

https://doi.org/10.1039/D1GC02158C

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