《CELL》期刊：间充质干细胞及外泌体对新冠患者的治疗具有益处
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导语 / Introduction
知名学术期刊《Cell》杂志，在去年7月刊载了一篇综述，详细讨论了针对 COVID-19 患者的间充质干细胞和（外泌体）无细胞疗法，它们的潜在作用机制以及与这些疗法相关的临床试验。值得一提的是，这份综述中的结论有理有据，小编将文中部分内容摘译出来，供读者交流。
撰文｜摩西
编辑｜南风
声明｜本文仅作为公益科普，拒绝商业用途的转载，亦不构成任何建议；
MSCs治疗的作用机制
随着防疫政策的调整，人们越来越关注MSCs（），MSC和MSC的衍生产品具有多种可能减轻 COVID-19 症状的生物学特性。这导致了多项临床试验调查。此外，无MSCs疗法可能是治疗COVID-19患者和预防并发症的有效疗法。
截至2021年10月31日，全球正在进行366项使用干细胞治疗COVID-19的临床试验(https://clinicaltrials.gov/ct2/home）。
MSCs的独特特性使其成为修复结缔组织创伤的理想来源。研究人员假设，MSCs在修复受伤组织中的主要作用是迁移到受伤位置、植入、分化为所需的功能细胞，并再生组织的新部分。然而，深入研究表明，MSCs 主要通过旁分泌机制、细胞间相互作用和细胞外囊泡分泌来改变损伤组织中的微环境，从而修复损伤组织。MSCs还具有几个有利的特性。例如，它们在标准培养条件下相对容易分离和扩增，并且可以长期储存而不会失去效力。更重要的是，MSCs治疗不会引起任何不良反应；因此，它被认为对临床治疗应用是安全的。迄今为止，研究了 MSCs 在临床目的的各种应用，并取得了有希望的结果。
MSCs治疗的作用机制。
首先，在迁移过程中，MSCs具有归巢能力。而炎症引起的趋化梯度促进了MSCs的移动。在损伤部位，选择素和整合素促进MSCs的粘附。最终，MSCs渗入炎症部位并参与再生；
其次，间充质干细胞具有组织修复和再生作用。除了它们的归巢能力外，MSCs可分泌多种旁分泌信号来改变受伤部位的微环境条件；
第三，MSCs发挥免疫调节和抗炎作用。它们通过调节 B 细胞、T 细胞、树突细胞和自然杀伤细胞来抑制炎症。它们还调节中性粒细胞浸润和细胞因子分泌，同时上调负责吞噬作用、细菌清除和炎症细胞因子下调的基因的表达。总的来说，MSCs可以通过控制损伤部位炎症细胞因子的水平来调节炎症活动；
第四，MSCs具有抗凋亡活性。它们通过上调DNA修复机制、下调线粒体死亡信号活性、平衡抗氧化剂和氧化剂分子的氧化水平，以及调节促凋亡基因的表达来抑制细胞凋亡活性；
第五，MCSs可以促进新血管的生长。它们促进血管生成细胞因子的基因表达，以改善内皮细胞生长和血管再生；
第六，MCSs可以激活常驻干细胞。它们分泌许多趋化分子，例如细胞衍生因子 1α (SDF-1α)，以靶向内源性MSCs或募集内源性免疫细胞以启动组织修复；
最后，MCSs具有抗菌作用。它们可以在损伤部位分泌具有抗菌特性的肽来破坏细菌膜，最终抑制细菌活性。
SARS-CoV-2的MSCs疗法
MSCs非常适合克服COVID-19的各种病理症状。先前的研究为MSCs疗法在应对ARDS和败血症以及COVID-19患者常见的严重病理症状方面取得了可喜的成果。ARDS的主要症状是肺泡内皮细胞和上皮细胞的破坏，导致炎症和肺通透性降低。此外，患者会出现水肿、肺内分流和低氧血症。
MSCs可以通过调节炎症活动和防止细胞凋亡来防止病情恶化。MSCs的免疫调节作用和抗炎活性，也增强了MSCs作为 SARS-CoV-2 感染潜在候选治疗方法的潜力，因为这些特征可以促进病毒感染期间肺泡上皮细胞的保护。此外，MSCs 具有低水平的主要组织相容性复合体 (MHC)，同时它们不合成ACE2和TMPRSS2受体。低水平的MHC可防止MSCs引起患者免疫原性反应。
几项使用MSCs疗法在克服COVID-19患者病理症状的初步研究产生了可喜的结果。北京佑安医院的研究者在开展的间充质干细胞移植治疗COVID-19肺炎患者的研究中发现，以 1×106个细胞/kg体重移植MSCs可以改善具有严重或轻度COVID-19症状的患者的临床结果；MSCs 在移植后 2 天对患者发挥免疫调节作用。此外，MSCs治疗与不良反应无关。
重症COVID-19患者的胸部CT图像。
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来源：参考资料[1]
2020年1月3日至2020年4月4日在中国武汉太康同济医院使用UC-MSCs治疗重症 COVID-19 肺炎的研究中，表明从脐带分离出的MSCs治疗可以通过改善患者的氧合水平和抑制细胞因子风暴事件来改善COVID-19重症患者的临床结果。
UC-MSC治疗前后实验室参数比较
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来源：参考资料[2]
2021年5月在《干细胞转化医学》杂志上发表的一篇题为“脐带间充质干细胞治疗 COVID-19 急性呼吸窘迫综合征：一项双盲、1/2a 期随机对照试验”中，研究者观察到COVID-19患者静脉注射100×106个MSCs后死亡率和恢复时间显着降低。两项研究也证实了 MSCs治疗的安全性。随着越来越多的临床试验产生积极结果，MSCs是更广泛临床应用的有力候选者，可加速COVID-19患者的康复。
相关论文截图
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来源：参考资料[3]
SARS-CoV-2 的无细胞疗法
目前，有九项针对MSCs的研究正在进行，特别是使用MSCs分泌蛋白组或MSCs条件培养基来克服COVID-19症状（截至 2021 年 8 月 3 日，https: //clinicaltrials.gov/ct2/home ），以验证MSC和MSC条件培养基都可以调节原位免疫反应并防止肺纤维化的发展。
意大利帕维亚大学研究证实，MSCs衍生的分泌蛋白组具有与MSCs相似的治疗结果和功效，间充质干细胞分泌组治疗 COVID-19 后肺纤维化，可能是一种治疗长期肺部后遗症的新疗法。此外，Goolaerts 等人发现 MSC-CM可以逆转上皮高渗透性和上皮 Na+ 转运，防止急性肺损伤的发展。因此，MSC 分泌蛋白组有望成为一种适合加速COVID-19重症患者康复的方法。
MSC条件培养基对缺氧诱导的肺泡上皮细胞 Na+ 转运减少的影响。
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来源：参考资料[4]
各种研究也清楚地证明了MSCs衍生的外泌体对COVID-19相关病理症状的积极作用。早在2014年1月3日一篇发表于《Stem Cell》期刊上的题为“Human Mesenchymal Stem Cell Microvesicles for Treatment of Escherichia coli Endotoxin-Induced Acute Lung Injury in Mice”的文章中，研究者通过气管内和静脉内施用MSCs衍生的外泌体，改善了细菌引起的急性肺损伤 (ALI) 小鼠的肺部炎症和水肿。
MSC微囊泡对小鼠细菌性急性肺损伤 (ALI) 中炎症细胞的影响。MSC微囊泡的施用改善了小鼠的肺损伤。
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来源：参考资料[5]
ALI和ARDS 是症状严重的COVID-19患者的主要并发症，可导致急性低氧性呼吸衰竭。另一项研究还表明，MSC衍生的外泌体可以增强巨噬细胞的吞噬作用以及 TNF-α 和 IL-8 的分泌，从而改善LPS诱导的小鼠肺损伤。除此之外，MSCs 衍生的 外泌体通过抑制流感病毒复制和病毒诱导的肺上皮细胞凋亡而具有抗流感活性。
人间充质基质细胞胞外囊泡 (EV) 处理的肺泡巨噬细胞 (AM) 可减少 LPS 诱导的肺损伤。
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来源：参考资料[6]
随着研究的不断深入，有学者还考虑到微小 RNA (miRNA) 的潜在作用，这是一种在MSCs细胞外囊泡中发现的重要生物分子。几项研究报告说，miRNA在病毒感染期间具有特殊的宿主-病毒相互作用，可以改变宿主的转录组或间接调节病毒感染，从而产生抗病毒作用。
上述几种机制可能有助于 MSC 无细胞疗法的发展。首先，MSCs 产生的可溶性因子可以作为 MSCs 对 SARS-CoV-2 相关症状产生有益影响的介质。其次，MSCs可以通过旁分泌机制产生的细胞外囊泡与靶细胞相互作用。其分泌的细胞外囊泡包含各种重要的生物分子，携带脂质、各种RNA、酶、转录因子、信号、受体，甚至细胞器（如线粒体）。事实上，线粒体转移机制可产生相对长期的修复作用。以往从MSCs到T细胞的线粒体转移被证明可以调节T细胞的促炎特征。
《自然生物医学工程》在2022年7月4日刊载的一篇“Exosomes decorated with a recombinant SARS-CoV-2 receptor-binding domain as an inhalable COVID-19 vaccine”文章中报道了一种可吸入候选疫苗，其中包含与肺源性外泌体结合的重组 SARS-CoV-2 RBD。肺源性外泌体增强了APC对RBD的摄取，可以提高该候选疫苗在小鼠中的有效性。另一方面，这种候选疫苗减少了仓鼠的严重肺炎和炎症浸润。
论文截图
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来源：参考资料[7]
许多正在进行的临床试验使用MSCs外泌体而不是MSCs来对抗 SARS-CoV-2。尽管MSC 外泌体需要更广泛的研究，但该疗法仍然值得考虑作为预防 COVID-19 患者病情恶化的潜在解决方案。
结论
COVID-19 大流行影响了全世界上亿人的健康和生活，寻找有效和高效的 COVID-19疗法仍然是所有科学家最重要和最复杂的任务。正在探索的各种治疗选择，包括化学药物、恢复期血浆疗法和老药新用等。尽管如此，患者必须依赖他们的免疫系统，只有在出现并发症时才能给予对症治疗。
MSCs（间充质干细胞）疗法有望满足支持治疗的需要，减轻严重的COVID-19症状，同时加速患者康复。相关研究取得了很大进展，MSCs是应用最广泛的干细胞之一，将对人类健康产生各种积极影响。MSCs的独特性使其成为修复组织创伤的理想治疗来源。
目前，有两大类干细胞治疗方法，直接使用MSCs并将其注入靶组织或器官的细胞疗法和使用干细胞分泌产物作为主要材料的无细胞疗法。在COVID-19治疗实践的背景下，基于MSC 的疗法直接使用自体或同种异体的MSC，将它们移植或输注到COVID-19患者体内。另一方面，无MSC疗法可以使用MSC分泌蛋白组和MSC外囊泡来克服 SARS-CoV-2 感染的一系列症状和并发症。
MSC发挥作用的机制多种多样。
例如，MSC 细胞疗法通过三种主要作用机制调节轻度至重度 COVID-19 症状：(1) 免疫调节作用，(2) 修复或恢复作用，以及 (3) 抗菌作用。
对于MSC的无细胞疗法，作用机制主要涉及（1）可溶性因子的分泌，（2）线粒体的转移，（3）通过细胞外囊泡将mRNA和/或miRNA转移到靶细胞或组织中. 每种治疗方法都有不同的好处和风险，如下图中简要描述。
用于COVID-19疗法的两大类干细胞治疗方法。
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来源：参考资料[8]
基于细胞的疗法和无细胞疗法具有不同的益处和风险，需要仔细考虑以开发安全有效的 COVID-19 疗法。在一些情况下，临床前研究支持这两种疗法各自具有各种有益效果。更好地了解基于MSC和无细胞疗法对于支持开发安全有效的COVID-19疗法至关重要。
MSC疗法在临床上用于治疗COVID-19还有很长的路要走，需要进一步改进。尽管如此，仍有值得应用和考虑的有希望的报告和结果，这为抗击大流行和满足紧急医疗需求带来了希望。
参考文献
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[2] Guo, Z.; Chen, Y.; Luo, X.; He, X.; Zhang, Y.; Wang, J. Administration of umbilical cord mesenchymal stem cells in patients with severe COVID-19 pneumonia. Crit. Care 2020, 24, 420.
[3]doi.org/10.1002/sctm.20-0472
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[5]Goolaerts, A.; Pellan-Randrianarison, N.; Larghero, J.; Vanneaux, V.; Uzunhan, Y.; Gille, T.; Dard, N.; Planès, C.; Matthay, M.A.; Clerici, C. Conditioned media from mesenchymal stromal cells restore sodium transport and preserve epithelial permeability in an in vitro model of acute alveolar injury. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2014, 306, L975–L985.
[6]Morrison, T.J.; Jackson, M.V.; Cunningham, E.K.; Kissenpfennig, A.; McAuley, D.F.; O’Kane, C.M.; Krasnodembskaya, A.D. Mesenchymal stromal cells modulate macrophages in clinically relevant lung injury models by extracellular vesicle mitochondrial transfer. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017, 196, 1275–1286.
[7] Wang, Z.; Popowski, K.D.; Zhu, D.; López, B.; Abad, D.J.; Wang, X.; Liu, M.; Lutz, H.; De Naeyer, N.; Demarco, C.T.; et al. Exosomes decorated with a recombinant SARS-CoV-2 receptor-binding domain as an inhalable COVID-19 vaccine. Nat. Biomed. Eng. 2022, 6, 791–805.
[8] doi.org/10.3390/cells11152319
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