儿童化学毒物及生物毒素中毒的血液灌流治疗共识解读
引用: 陶于洪. 儿童化学毒物及生物毒素中毒的血液灌流治疗共识解读 [J] . 中国小儿急救医学,2018,25 (8): 574-577.
目前市场流行的化学毒物主要是农药及杀鼠药，有200～300种。生物毒素包括各种动物、植物、微生物所产生的对其他生物物种有毒害作用的化学物质。多数急性中毒缺乏特效解毒剂。血液灌流是目前抢救重度药物或毒物中毒时首选的血液净化模式。然而，其治疗效果受毒素分子质量、溶解度、代谢速度、排泄途径、溶质分布容积、蛋白质结合率、组织亲和性以及毒素的剂量和毒力、治疗时间迟早、年龄、并存疾病、脏器功能、个体敏感性以及耐受性等多种因素影响。本文将重点解读常见化学毒物及生物毒素中毒的血液灌流治疗。
1 化学毒物中毒的血液灌流治疗
1.1 有机磷农药中毒
有机磷农药种类复杂，品种繁多，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、内吸磷和对硫磷，具有脂溶性高、分子质量小和挥发性强等特点。其通过皮肤、消化道、眼睛和呼吸系统迅速吸收，约6～12 h血中浓度达到高峰，有的经肝脏代谢可生成毒性更强的物质。有机磷农药可在脂肪组织、肝脏和肾脏中分布和蓄积，进入神经系统，使外周和中枢的乙酰胆碱水平明显升高。乙酰胆碱的持续刺激使胆碱酯酶受体麻痹，产生M样症状、N样症状和中枢神经系统症状。在重度中毒后24～96 h及复能剂用量不足患者，可产生中间综合征。
对于重度中毒或甲拌磷等代谢缓慢的有机磷农药中毒，除积极采取综合治疗外，应尽早血液净化，清除体内毒物。由于有机磷农药多为脂溶性毒物，蛋白结合率高，因此，有机磷农药中毒的血液净化模式有血液灌流和血浆置换，不推荐血液透析或连续性血液净化。
尽管对于血液灌流治疗有机磷农药中毒一直存在争议，但是到目前为止，国内大多数研究认为血液灌流可以有效缩短中毒患者昏迷时间，较快恢复胆碱酯酶活性，降低病死率，减少中间综合征的发生。因此，血液灌流是有机磷农药中毒首选的血液净化模式。在2 h内开始血液灌流，对有机磷清除率可达到100%。中毒6 h为最佳时间，病情严重者也可在12 h内开始；对于病情严重、有反复倾向或者出现中间综合征的患者，可每隔12～24小时重复1次血液灌流，直至症状缓解，具体需要根据病情和胆碱酯酶监测结果来确定，防止"中毒反跳"。基于本次流调27例有机磷中毒患儿的治疗结果，78%的患儿血液灌流2次以内，18% 3次，4次以上仅占4%。对重症有机磷中毒合并严重并发症者，如肺水肿、心肺复苏、急性肝肾功能衰竭及酸碱失衡，可考虑血液灌流联合血液透析或序贯连续性血液净化，也可考虑血浆置换联合连续性血液净化。血浆置换能够明显提高重症中毒患者体内胆碱酯酶活性、降低病死率。有研究发现，血浆置换与血液灌流对重症中毒患者的疗效相似。但是，血液灌流简单易行，更适宜在基层推广；在缺少血液灌流机的地区，可考虑进行血浆置换治疗。
1.2 拟除虫菊酯类农药中毒
拟除虫菊酯类农药为人工合成的类似天然除虫菊素化学结构的农药。至今全世界已合成近万种，目前使用较广的有20多种。常用的有溴氰菊酯(敌杀死)、氯氰菊酯(安绿定)、氰戊菊酯、氯菊酯等。此类农药对人畜毒性较小，绝大多数预后良好。出现肺水肿、昏迷或与有机磷农药混合中毒时，预后相对较差。
拟除虫菊酯类农药中毒无特效解毒剂。对有频繁抽搐、意识障碍或昏迷、中毒性肺水肿等严重中毒病例，可行血液净化治疗。拟除虫菊酯类农药属于脂溶性毒物。血液灌流能够清除毒物，减轻肺水肿，改善呼吸困难，应作为首选。拟除虫菊酯类农药进入体内后，10～30 min即可出现中毒症状。因此，强调早期灌流，以中毒后6 h内疗效最佳。当与其他农药混配，特别是与有机磷农药混配中毒时，也应采用血液灌流。此类农药进入体内可迅速分布于所有组织，主要在脂肪组织。患者清醒后，由于脂肪中的残余毒物再释放而进入血液循环，使症状再次加重、反复中毒，可根据病情在12～24 h后再次灌流。
1.3 氨基甲酸酯类农药中毒
氨基甲酸酯类农药通常作为杀虫剂、除草剂和杀菌剂等使用。杀虫剂主要包括呋喃丹、西维因、叶蝉散、灭多威和涕灭威等；除草剂包括灭草灵、禾大壮和燕麦灵。除少数品种如呋喃丹、涕灭威等毒性较高外，大多数属中、低毒性。急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒是短时间密切接触氨基甲酸酯杀虫剂后，因体内胆碱酯酶活性下降而引起的以毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状为主的全身性疾病。
一般情况下，氨基甲酸酯类农药中毒不需要血液净化治疗。只有当重度中毒可能危及患者生命时，应采用血液灌流治疗。
1.4 百草枯中毒
百草枯是目前使用最广泛的除草剂之一，为小分子物质(相对分子质量257)，水溶性，蛋白结合率低(6%)，分布容积大(1.2 L/kg)，内源性清除率为24 ml/(kg·min)。百草枯口服吸收迅速，2～4 h时血液浓度达到峰值，迅速分布到肺、肾脏、肝脏和肌肉组织，对人畜毒性大，病死率80%～100%。急性呼吸衰竭是重度中毒患者直接死亡原因。急性肾损伤也是患者死亡的重要原因。
百草枯中毒目前无特效解毒剂，血液灌流是治疗百草枯中毒的首选血液净化模式，可延长中毒患者的生存时间。在口服百草枯6 h以内应尽早开始血液灌流，有效降低体内毒物水平。多次或连续血液灌流可避免"治疗反跳"，具体次数可根据血浆百草枯浓度监测结果决定，使血浆百草枯浓度低于0.2 mg/L。本次流调(结果待发表)显示119例百草枯中毒患儿中，26%血液灌流1～2次，53%血液灌流3～5次，21%血液灌流6～11次，未统计每日血液灌流次数是本次流调的不足。《儿童血液灌流临床应用专家共识》提及百草枯中毒后早期、多次灌流效果较好，其机制在于百草枯可迅速分布至组织器官，早期多次灌流可避免反跳。成人采用血液灌流"3-2-1-1"方案治疗百草枯中毒取得较好效果，儿童在条件允许情况下，尽量早期多次或连续灌流治疗。对于中重度中毒，推荐血液灌流序贯联合连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)，以持续清除毒物、清除炎性介质和稳定内环境。血液透析仅用于合并急性肾损伤的百草枯中毒，并且需要联合血液灌流。
1.5 酚类除草剂中毒
酚类除草剂包括五氯酚(钠)、二硝酚、地乐酚、戊硝酚、特乐酚为高等毒性，其余均属于中等毒类除草剂。其中，2，4-二硝基苯酚属于有高度危害的高毒类化学物质。急性中毒表现为皮肤潮红、口渴、大汗、全身无力、高热、烦躁不安、心跳和呼吸加快、抽搐、肌强直以至昏迷，最后因血压下降、肺及脑水肿而死亡。
在常规内科治疗不能缓解2，4-二硝基苯酚毒性作用或伴有严重肝、肾损害威胁生命时，可选择血液灌流，迅速降低毒物浓度，缓解症状，提高存活率。
1.6 毒鼠强中毒
毒鼠强又名三步倒，化学名为四次甲基二砜四胺，是小分子环状有机氮化合物，为剧毒类杀鼠剂，中毒后病死率可高达20%以上。目前尚缺乏特效解毒剂，早期血液净化是目前唯一被证实能有效清除体内毒鼠强的最佳方法。
大量研究证实，血液灌流能迅速降低毒鼠强浓度，明显缩短中毒昏迷时间，改善预后。口服毒鼠强中毒后2～4 h内开始血液灌流，效果较好。中毒即使已达48 h，血液灌流仍然疗效可靠。目前主张，对中、重度毒鼠强中毒应早期、反复血液灌流，2次治疗间隔宜在8～24 h之间，直至抽搐等严重症状得到控制、血中不能测出毒鼠强为止。本次流调(结果待发表)共收集毒鼠强中毒病例40例，患儿均在中毒后24 h内进行血液灌流治疗，血液灌流次数1～14次不等，85%患儿治疗4次以内，83%患儿以好转为结局出院。还需根据患儿具体病情决定血液灌流次数。
毒鼠强水溶性极差，血液透析不能有效降低血液中的毒鼠强浓度。目前单独使用血液透析清除毒物的报道较少。为了防止反跳，有人提出序贯治疗的概念，CVVH能持续有效清除毒物，避免血液灌流治疗后毒鼠强反跳；同时，还能清除炎症介质，维持水电解质平衡。有研究报道，血液灌流序贯联合CVVH对于毒鼠强中毒的疗效较好。
1.7 有机氟类杀鼠剂中毒
有机氟类杀鼠剂是高效剧毒的中枢神经系统兴奋剂类杀鼠剂，常见的有氟乙酰胺和氟乙酸钠。氟乙酰胺(又名三步倒)是一种高效剧毒的有机氟杀鼠剂，在体内代谢排泄缓慢，易致蓄积中毒。
乙酰胺是特效解毒剂。早期足量给予乙酰胺是治疗急性氟乙酰胺中毒的关键。氟乙酰胺分子质量小，易溶于水，体内分布容积大。对于乙酰胺治疗效果欠佳、服药时间过久、洗胃不彻底、毒物吸收量大、中毒程度较重、病情危急、无禁忌证者，可采取血液净化疗法。临床上以血液灌流最常用，血液透析亦有效，合并急性肾衰竭时联用血液灌流和血液透析效果更好。血液透析一般在中毒12 h内透析效果好，如中毒时间过长，毒物与血浆结合，则不易透出。因此，血液透析和灌流同时进行效果更理想。首次血液灌流/血液透析的最佳时间在4 h内。对于1次血液灌流/血液透析治疗不能很快缓解的患者，应在短时间内连续做2～3次。
2 生物毒素中毒的血液灌流治疗
生物毒素包括各种动物、植物、微生物所产生的对其他生物物种有毒害作用的化学物质。儿童可能因为误食或接触含生物毒素的动物、植物、微生物而致病。对已经发生的生物毒素中毒，需要早发现、早治疗，减少漏诊或误诊，采取血液净化等有效措施，提高治愈率。生物毒素种类很多，本文将重点探讨常见生物毒素中毒的血液灌流治疗。
2.1 鱼胆中毒
鱼胆中毒是食鱼胆引起的急性中毒。其中，以青鱼、草鱼和皖鱼苦胆中毒最多见。研究发现，鱼胆中含有水溶性鲤醇硫酸钠、氢氰酸和组织胺等主要毒性成分。在食鱼胆后0.5～6 h出现消化道、肝、肾、心脏和神经系统症状。
目前无特效解毒剂。在洗胃、导泻和内科治疗基础上，应尽早给予血液净化。血液灌流能够较好地清除鱼胆中的中分子物质，减轻中毒性肝损害和肾小管损害。早期血液透析是抢救鱼胆中毒急性肾衰竭的有效方法。现在认为，血液灌流联合血液透析治疗鱼胆中毒效果更好，后期根据肾功能情况维持透析直至肾功能恢复正常。重度鱼胆中毒给予CVVH治疗，可持续缓慢清除血液中毒素和中小分子。对于中毒早期即出现多器官功能衰竭，适合采用CVVH治疗。血浆置换只限于合并中毒肝衰竭，不能替代血液透析或CVVH治疗。
2.2 河豚中毒
河豚毒素是一种非蛋白质、高活性的生物碱。河豚中毒表现为胃肠道症状、神经麻痹症状以及呼吸循环衰竭症状。目前河豚中毒无特效解毒剂。血液灌流是治疗河豚鱼中毒的一种有效方法，对毒素的清除比血液透析更快更有效。早期充分的血液灌流治疗是提高抢救成功率的关键，治疗时间越早越好，即使呼吸停止，也可以在呼吸机辅助呼吸下进行治疗。研究发现，血液灌流联合血液透析治疗河豚毒素中毒，比单用血液灌流效果更好。
2.3 毒蛇咬伤
全世界共有毒蛇约650种，我国毒蛇约有50余种。毒蛇咬伤后，应采取各种措施，迅速排毒并阻止毒液的吸收和扩散。抗蛇毒血清已广泛用于临床，对同种毒蛇咬伤效果良好。对毒蛇咬伤并发急性肾衰竭，血液透析仍然是首选方法。毒蛇咬伤后血循环中的游离蛇毒和非特异性结合的蛇毒均可被活性炭或合成树脂吸附。若患者苏醒后再度昏迷，或症状好转后再度恶化，或血中毒素浓度下降后再回升，说明与蛋白组织结合的蛇毒被解离释放，可再做血液灌流。血浆置换用于蛇毒中毒，尤其是严重中毒患者的救治中，不论毒素是否与蛋白质或血脂结合，还是溶解在血浆中，血浆置换都可以直接将各种毒素清除。血浆置换越早进行，效果越好。对于毒蛇咬伤并发多器官功能衰竭的患者，可给予连续血液净化。本次流调(结果待发表)中，共收集毒蛇咬伤病例20例，血液灌流8例，血浆置换5例，血液灌流联合血浆置换3例，血浆置换联合连续性肾替代治疗4例，可见应根据患儿的具体病情选择合适的血液净化方式。
2.4 蜂蛰伤
蜂毒主要含有肽类、生物胺类等物质，其中包含有50多种生物活性物质。蜂毒中毒主要表现为全身过敏性休克、溶血、全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭。蜂毒中毒有多种血液净化方式。血液灌流可迅速吸附蜂毒，清除毒素，对于防止溶血和多器官损伤有重要作用。因此，对于重症蜂蛰伤患者应早期给予血液灌流。合用透析可清除炎症因子、维持内环境稳定，血液透析联合血液灌流可有效缓解病情。多器官功能衰竭患者应行连续性血液净化，对中毒溶血性贫血患者可加用血浆置换。肝肾损伤严重患者，可先做血浆置换。无论是血液灌流＋血液透析、血液灌流＋连续性血液净化，还是连续性血液净化＋血浆置换，效果都较单纯内科治疗好。
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