特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因未明的慢性进展性纤维化肺疾病，组织病理学和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）特征为普通型间质性肺炎（UIP）。IPF患者从诊断开始中位生存期仅2~3年。部分患者在短期内可出现急性呼吸功能恶化，称之为IPF急性加重（AE-IPF），是IPF患者死亡的重要原因。由于AE-IPF患者病情危重，进展迅速，预后差，近年来对其研究和认识不断深入，国际上对AE-IPF的定义及诊断标准也不断更新。为了规范国内AE-IPF的诊治，中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组联合中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会专家，结合国内外研究进展，并参考和借鉴国际AE-IPF诊治指南，制定了本共识，旨在规范我国AE-IPF的诊断流程和治疗策略，提高我国AE-IPF的诊治水平。
一、AE-IPF概念及演变
2013年美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）在特发性间质性肺炎（IIP）分类的更新指南中指出急性加重亦可发生于特发性非特异性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病相关的纤维化间质性肺疾病。
随着对AE-IPF的不断研究和认识提高，2016年由国际多学科专家组成的AE-IPF工作组发布了AE-IPF工作报告，再次更新了AE-IPF的定义和诊断标准。本共识参照最新标准，建议将其定义为IPF患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化，主要特征为胸部HRCT在原来UIP背景上新出现双肺弥漫性GGO和（或）实变影。AE-IPF诊断标准包括：（1）既往或当前诊断IPF；（2）通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；（3）胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP型表现背景上新出现双肺弥漫性GGO和（或）实变影；（4）排除心力衰竭或液体负荷过重[9]。
目前，大多数学者认为AE-IPF应该包括任何不能以心力衰竭和液体负荷过重导致的双肺新增GGO和（或）实变影的急性呼吸事件为特征的疾病，包括由感染、药物毒性、手术/操作史、误吸等因素导致的急性加重，故将"特发性"从概念中删除[9]。AE-IPF诊断主要应排除心力衰竭和液体负荷过重导致的急性呼吸功能恶化和肺水肿。既往AE-IPF诊断标准要求排除感染，最新标准不再要求除外感染等潜在触发因素但临床医师应该重视并识别这些潜在的触发因素。对于典型AE-IPF发病的时间窗设定为1个月，如果临床医师认为符合急性加重，但发生在时间窗之外的患者，亦可诊断判为AE-IPF，所以更具灵活性。
二、流行病学
由于AE-IPF定义、诊断标准、研究人群、疾病基线的严重程度、随访时间及统计方法等不同，有关AE-IPF患者年发生率研究结果存在差异。前瞻性临床试验及回顾性队列研究显示AE-IPF年发生率在13%~20%，回顾性队列研究报道的AE-IPF的发病率可能要高于临床试验。一项美国的注册登记研究报道AE-IPF年发生率13%，韩国研究显示IPF患者1年和3年AE-IPF发生率分别为14.2%和20.7%，日本队列研究报道1、2和3年的AE-IPF发生率分别为8.6%、12.6%和23.9%。到目前为止，我国尚无AE-IPF发病率的前瞻性临床和回顾性队列研究的流行病学数据报道。
三、病因和危险因素
AE-IPF发生的病因和机制至今尚不明确。由于急性加重与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在临床、影像和病理组织学上非常相似。研究显示能够导致急性肺损伤和ARDS的原因，很可能导致或诱发IPF患者发生AE-IPF。
1．感染：
病毒或细菌感染可能导致急性加重的发生或是AE-IPF的始发因素。研究发现AE-IPF患者BALF中的细菌负荷明显高于稳定期患者。同样，在动物模型中也发现病毒感染参与急性加重发生。
2．胃内容物的微量误吸：
胃食管反流导致微量误吸可能导致AE-IPF发生。研究发现AE-IPF患者BALF中胃蛋白酶的含量显著高于稳定期患者，胃蛋白酶含量是急性加重发生的危险因素。另外，抑酸药物的使用可延缓IPF患者用力肺活量（FVC）下降和减少AE-IPF的发生风险[24]。
3．胸部及其他外科手术和操作：
经支气管肺泡灌洗（BAL）和支气管镜肺活检（TBLB）、胸部手术及非胸部手术都可能导致AE-IPF的发生。机械通气时高浓度氧疗和机械通气容积伤和（或）气压伤也可能与AE-IPF有关。这些研究均是回顾性分析研究，AE-IPF和这些临床过程间的因果关系有待进一步研究。
4．基础肺功能：
稳定期IPF患者肺功能指标FVC、一氧化碳弥散量（DLCO）和6 min步行距离较差或者进展性肺纤维化患者，急性加重的发生率明显增加。
5．空气污染：
空气污染会导致IPF患者体内活性氧簇的产生，当其含量超过肺组织所能承受能力时，则出现肺组织的损伤。由于IPF患者体内本身抗氧化能力的下降，因此IPF患者更容易受到空气污染的影响，导致AE-IPF的发生。
6．其他：
其他危险因素，如肺动脉高压、体质指数升高、冠状动脉性疾病和免疫抑制剂治疗等也可能导致AE-IPF的发生。
四、诊断
1．临床表现：
AE-IPF患者主要临床症状为数天到几周之内出现的呼吸困难或运动耐力降低，可伴有咳嗽，多为干咳或咳少许白色痰，当合并感染时可出现痰量增多或黄色脓性痰。部分患者可出现发热和流感样症状。病程通常在1个月之内。病情往往进展迅速，很快出现Ⅰ型呼吸衰竭。主要的体征表现为呼吸急促、四肢末端和口唇发绀，典型的双肺基底部爆裂音（Velcro啰音）。若合并右心功能不全，可出现颈静脉怒张、双下肢浮肿等。
动脉血气分析显示低氧血症，患者通常出现PaO2/FiO2降低，通常<225 mmHg。后期可出现二氧化碳潴留，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）升高。
2．胸部影像学：
胸部X线检查可排除气胸或其他需要立即处理的胸部异常情况。胸部HRCT可准确显示肺实质异常的形态及部位，并可进一步对AE-IPF的影像学表现进行分类。AE-IPF患者HRCT显示在典型UIP型[如网状影、牵拉性支气管和（或）细支气管扩张及蜂窝改变]的背景上，出现新的GGO和（或）实变影（图1）。AE-IPF患者胸部HRCT新增异常阴影可表现为3种类型：弥漫型、多灶型和周边型（图2）。
IPF患者静脉血栓栓塞症的风险高，CT肺血管造影（CTPA）检查有助于排除肺栓塞。对于肾功能下降不能进行CTPA检查者，可进行通气/灌注（V/Q）扫描以排除肺栓塞，如果V/Q扫描仍不能确定，建议检查双下肢血管彩色超声以示是否合并下肢深静脉血栓形成（DVT），如果合并DVT，需要抗凝治疗预防静脉血栓栓塞症（VTE）。
3．实验室检查：
目前尚无特异性的实验室检查项目可以诊断AE-IPF，但对怀疑AE-IPF者，实验室检查对于鉴别诊断、合并症处理、潜在诱发因素评估非常重要。
怀疑AE-IPF者，应常规进行外周全血细胞及分类计数、淋巴细胞计数及免疫分型、脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白监测、降钙素原（PCT）和D-二聚体检测，帮助鉴别是否合并感染或肺栓塞。血浆肌钙蛋白水平明显升高需要排除急性心肌梗死和肺栓塞。对于IPF患者，血清D-二聚体的升高除了需要排除肺栓塞或合并肺栓塞，同时AE-IPF发生率亦增高。C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）可升高，但由于缺乏特异性，诊断价值不大，其他的血清炎症和肺损伤标志物的作用尚不清楚。
对怀疑AE-IPF者应常规进行血气分析检查，通过PaO2/FiO2判断患者病情的轻重程度；连续血气分析监测，可及时准确地反映AE-IPF患者的病情变化。血气分析通常表现为低氧血症、PaO2/FiO2降低，后期如果PaCO2升高，往往提示预后不良。
对于怀疑AE-IPF者，应进行肺部感染病相关病原体的检测包括痰和血培养、尿肺炎链球菌和军团菌抗原检测、呼吸道分泌物快速流感抗原测试（流感爆发季节）和多重聚合酶链式反应（PCR）检测呼吸道病毒。
4．经支气管镜肺泡灌洗及肺活检：
应用可弯曲支气管镜进行BAL是AE-IPF患者病情评估的重要手段之一，有助于鉴别感染和恶性肿瘤。对于临床评估能够耐受支气管镜检查的AE-IPF患者，或者肺功能DLCO≥30%预测值或吸氧后PaO2能够纠正到70 mmHg以上的患者，权衡利弊，谨慎选择BAL检查。在进行BAL时，应根据HRCT，在病灶受累明显的亚段支气管进行。BALF可送检多种微生物检查，包括细菌、真菌和分枝杆菌的特殊染色和培养，呼吸道病毒的多重PCR检测及细胞学检测。TBLB小标本的病理诊断价值有限，有可能引起病情加重，不建议常规进行。
5．外科肺活检：
对于怀疑AE-IPF者，考虑到外科肺活检对这些患者的手术风险高，并且有可能诱发或加重患者的病情，所以不建议外科肺活检。
6．组织病理学：
由于AE-IPF患者进行经支气管镜或开胸肺活检的风险较高，所以组织病理学的标本往往来自于此类患者肺移植后切除标本或死后尸检。AE-IPF组织病理学上最常见UIP与弥漫性肺损伤混合存在，有明显的成纤维细胞灶，也可以出现机化性肺炎（图3）。
7．诊断标准及流程：
参照国际有关AE-IPF诊断标准，对于已经诊断或当前诊断IPF者，如果满足以下条件，则可做出诊断：（1）通常在1个月内出现了临床上显著的急性呼吸困难加重；（2）胸部HRCT证实在原来UIP型改变背景上双肺新出现GGO和（或）实变影；（3）排除心力衰竭或液体负荷过重导致的呼吸功能恶化或急性肺水肿。
为了方便临床医师早期识别AE-IPF，及时予以治疗，建议AE-IPF的临床诊断流程如图4。
对IPF患者出现急性呼吸困难加重，临床怀疑急性加重，首先通过病史询问、体格检查、实验室及胸片检查，明确有无肺外病变如气胸或胸腔积液等。如果存在肺外病变，则不是AE-IPF；如无肺外病变，则检查胸部HRCT（必要时行CTPA以排除肺栓塞）证实新出现双肺GGO和（或）实变影，通过相关检查（BNP和心脏彩色超声等）明确是否存在心力衰竭和液体负荷过重，如果存在则不是AE-IPF；如无心力衰竭和液体负荷过重，则可诊断AE-IPF。最后，对符合AE-IPF诊断的患者，需要仔细寻找有无如感染、药物毒性、手术/操作史及误吸等触发因素，存在触发因素则为已知原因AE-IPF，如无诱发因素的则为特发性AE-IPF（图4）。
五、鉴别诊断
当IPF患者临床上出现急性呼吸困难恶化时，传统的胸部X线即可识别是否合并气胸及胸腔积液等原因。临床上需要与AE-IPF鉴别的疾病包括静脉血栓栓塞症、感染、心力衰竭及肺动脉高压等。
1．静脉血栓栓塞：
IPF发生VTE的风险明显升高。当患者同时存在肥胖、制动、恶性肿瘤和既往家族性VTE病史，临床上短期内出现呼吸困难症状加重时，更需警惕VTE可能，必要时可行CTPA或肺V/Q检查以排除肺血栓栓塞症。如果合并肾功能不全，可行肺V/Q检查以排除肺栓塞。
2．感染：
目前认为病毒和细菌等可引起IPF患者的肺部感染，可能是发生急性加重的重要原因[10,21,22]。需要常规外周血细胞及分类计数、淋巴细胞免疫分型、CRP、ESR、PCT、非典型病原体和病毒指标检测。如果患者能够耐受，也可通过支气管镜BAL进行肺部感染相关病原体的全套检查。同时开始给予经验性抗生素治疗，抗生素的选择建议参照社区获得性肺炎的使用原则。
3．心力衰竭：
由于IPF患者多发生于中老年人，所以必需进行仔细的心脏评估（如心力衰竭或心肌梗死）。通常起始发病时需要进行系列肌钙蛋白、BNP、心电图及心脏彩色超声等检查。如果IPF患者既往有慢性心脏基础疾病，短期内出现呼吸困难的加重，胸部HRCT显示双肺新增的磨玻璃影和（或）实变影，同时伴有双侧胸腔积液、心包积液，或上下肢浮肿等，则需要排除心功能不全可能。
4．肺动脉高压：
已知肺动脉高压是IPF并发症之一，表现为逐渐加重的呼吸困难，但不伴有影像学上新增阴影。当患者出现急性呼吸功能恶化，伴有气体交换能力明显下降，胸部HRCT却无间质性肺病恶化的证据及CTPA排除肺栓塞时，应当考虑肺动脉高压的可能。通常伴有血浆BNP的升高，心脏彩色超声可以估测肺动脉压力，确定诊断则需要右心漂浮导管检查。
六、治疗
近几年来，有关AE-IPF治疗的研究大多为小样本的回顾性临床研究，缺乏多中心、大样本的随机对照临床研究支持。到目前为止，AE-IPF尚无最佳的治疗方案，本共识推荐所有患者均需要支持治疗来缓解低氧血症和减轻呼吸急促和咳嗽等症状。
（一）对症支持治疗
所有AE-IPF患者都需要支持治疗，包括以下措施。
1．氧疗：
对AE-IPF患者来说，氧疗是一种有确切疗效的治疗措施，患者通常需要高浓度吸氧来维持脉氧饱和度（SpO2）在90%以上。标准的经鼻导管吸氧通常很难满足AE-IPF患者吸氧流量的需求，对这些急性缺氧性呼吸衰竭不伴有高碳酸血症的患者来说，可采用经鼻导管的高流量氧疗来维持动脉血氧饱和度，改善患者呼吸困难和咳嗽的症状。必要时可选择面罩供氧和（或）无创呼吸机纯氧供给。
2．缓解呼吸困难：
对AE-IPF患者来说，经鼻导管、面罩或高流量吸氧可在一定程度上缓解低氧血症引起的呼吸困难。但是AE-IPF引起的呼吸困难往往是难治性的，建议在氧疗的基础上，采用姑息性的治疗策略（见下述姑息性治疗），可能有助于缓解症状。
3．预防VTE：
住院患者AE-IPF发生静脉血栓栓塞的风险增加，应该常规采取预防住院患者VTE的措施，如弹力袜、间断性使用双下肢气压泵和低分子量肝素等。
4．机械通气：
多数AE-IPF患者存在呼吸衰竭，但对于是否使用机械通气仍存在争议。目前认为有创机械通气并不能使AE-IPF患者获益，但无创通气对于出现部分呼吸衰竭的AE-IPF患者是可行的，特别是呼吸末正压通气可使AE-IPF患者的PaO2/FiO2明显上升，改善患者的氧合状态。机械通气的使用，需要临床医师充分与患者本人或亲属进行讨论后综合考虑决定。对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气或联合体外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合理方案，联合ECMO可为可能死亡的AE-IPF患者提供生存的机会。
（二）药物治疗
1．糖皮质激素（简称激素）：
国际和国内关于IPF治疗指南推荐酌情使用激素治疗急性加重患者[1,50]，但是无明确的证据支持。建议根据AE-IPF是否存在已知原因（如感染、手术/操作后、药物毒性、误吸等），是否存在合并症、疾病严重程度等因素综合考虑，制定激素治疗方案。激素的起始剂量范围可从口服泼尼松（1 mg·kg－1·d－1）到静脉滴注甲泼尼龙（500~1 000 mg/d、连用3 d），然后减为泼尼松或等效剂量激素，根据患者病情和治疗反应，在4~8周逐步减至维持量。对激素治疗有临床疗效的患者，在数周到数月内缓慢减量，并且要密切随访，防止复发。有研究提示，IPF患者无论其是否发生急性加重，稳定期避免使用激素有利于延长自然病程。
2．抗感染治疗：
越来越多的证据表明，病毒或细菌感染可能与AE-IPF发病有关。所以，多数临床医师在处理AE-IPF患者时，选择不同种类的抗生素或抗病毒药物进行预防或治疗。建议抗生素使用原则开始时广覆盖，包括兼顾非典型病原体，如果培养或检测鉴定出某种特殊病原体，则应缩小抗生素的范围，针对性使用抗生素。对于病原体检测阴性患者，建议抗生素的疗程一般为1~2周。另外，有研究认为AE-IPF患者外周血PCT水平可以指导抗生素使用，缩短抗生素使用的疗程。
3．抗肺纤维化治疗：
临床试验结果显示两种新型抗纤维化制剂吡非尼酮和尼达尼布可延缓IPF患者肺功能的下降，尤其尼达尼布可显著降低急性加重发生风险，但对AE-IPF是否有治疗作用，目前尚不清楚。建议如果患者在AE-IPF发病前已经使用抗纤维化治疗，则继续使用；对于AE-IPF发病前未使用者，建议根据患者的病情及治疗意愿，充分沟通后使用；或者在急性加重病情缓解、影像学吸收好转后开始使用抗纤维化治疗。
4．抑酸治疗：
虽然研究发现抑酸药的使用可降低AE-IPF的发生风险，但目前仍然缺乏抑酸治疗在AE-IPF中潜在作用的证据。如果患者在急性加重前已经使用抑酸药，建议继续使用；对于入院时未使用抑酸药患者来说，应遵照应激性溃疡预防的指南，首选质子泵抑制剂，其次可选用硫糖铝或抗酸剂。
（三）肺移植
目前，肺移植可能是唯一可以治愈AE-IPF、并延长患者生存期的有效的治疗方法。但对于未在肺移植中心进行评估的AE-IPF患者来说，由于时间和肺源限制，紧急行肺移植往往不可行。少数情况下，对于已经在移植中心评估等待肺移植患者，单独机械通气或联合ECMO可使AE-IPF患者顺利过度到肺移植，为急性加重患者提供生存的机会。推荐稳定期IPF患者应该在疾病早期在肺移植中心进行全面评估，以便急性加重发生后尽早进行肺移植。
（四）姑息性治疗
对于AE-IPF患者，需要明确治疗目标，并且与患者本人及直系家属共同商量后决定治疗方案。姑息性治疗对于减轻呼吸困难和咳嗽的症状和缓解患者及家属的压力非常重要。减轻呼吸困难的姑息性治疗策略，包括放松技巧及使用苯二氮䓬类镇静药，使用无创通气可明显减轻呼吸困难。咳嗽也是AE-IPF患者的主要症状之一，ILD相关的慢性难治性咳嗽治疗相关证据有限，必要时可考虑使用阿片类药物。
七、预后
AE-IPF患者预后非常差，据报道中位生存期约为3~4个月，急性加重发生后住院期间病死率为55%~80%。近90%的AE-IPF患者需要入ICU治疗，初次发生急性加重后存活的患者，随后半年的病死率后可达90%以上。
AE-IPF患者生理学功能和发病时临床的指标与预后相关，包括较低的基线FVC、DLCO、急性加重发病时胸部CT累及范围、氧合状态、BALF中性粒细胞和淋巴细胞百分比。外周血标志物如乳酸脱氢酶、涎液化糖链抗原-6（KL-6）、中性粒细胞弹性蛋白酶、循环纤维细胞、热休克蛋白和瘦素等对预后有一定的预测价值。
八、预防
由于缺乏有效的治疗措施，预防AE-IPF的发生比任何治疗更有效[49]。针对IPF发病可能的病因和诱发因素，首先需要预防呼吸道感染，注射流感病毒和肺炎疫苗被认为是有效的预防呼吸道感染的重要措施。在冬季，洗手和避免与病患接触也是非常有用的预防方法。采用药物和非药物的方法来减少胃食管反流也被认为可以预防AE-IPF的发生。由于空气污染是AE-IPF发生的危险因素，避免空气传播的刺激物和空气污染也是预防AE-IPF的方法之一。
在IPF伴急性呼吸衰竭需要机械通气支持的患者，可采用保护性肺通气策略（低潮气量）和无创通气模式。尽可能减少的侵入性外科手术或操作，如进行外科手术，机械通气时需要降低氧分压和潮气量。
稳定期IPF患者使用抗纤维化制剂尼达尼布可降低急性加重的发生率。另外，稳定期患者尽量避免使用激素和（或）免疫抑制剂，以减少感染机会，从而避免感染导致AE-IPF的发生。对临床上已经使用激素治疗的IPF患者，应考虑使用复方新诺明预防机会性肺孢子菌感染（表1）。
总之，急性加重是影响IPF自然病程的重要事件，也是IPF患者死亡的主要原因。希望通过本共识进一步提高国内临床医师对AE-IPF的认识及诊治水平。对于稳定期IPF患者，采取积极措施预防急性加重的发生；对于疑似急性加重患者，通过规范诊治流程，早期诊断，积极采取措施，以改善IPF患者预后。同时，本共识提出的AE-IPF定义、诊断标准和诊治流程，有利于在国内开展多中心真实世界的临床研究，推动我国AE-IPF临床和基础研究的发展。
引用: 中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组, 中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会. 特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识 [J] . 中华医学杂志,2019,99 (26): 2014-2023.
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