重症患者血糖控制：少即是多

重庆医科大学附属第三医院重症医学科  蒋杰

摘要

高血糖与危重患者的不良临床结局相关。强化胰岛素治疗的初始临床试验结果显示控制目标血糖水平在80 至110mg/dL能改善患者预后，但随后的试验发现该目标血糖水平没有益处，甚至有害。最新文献评估了其他血糖指标，包括目标血糖范围时间、血糖变异性和应激性高血糖比率。这些指标虽然在观察性研究中得到了很好的描述，但在最初的试验中并未得到解决。此外，患者预先存在的糖尿病状态和入院前的糖尿病控制可能会调节严格血糖控制的结果，在没有糖尿病和糖尿病控制良好的患者中观察到高血糖的患者预后更差。大多数医学会建议对危重患者进行不太严格的血糖控制，目标范围为140 至180 mg/dL。

关键点

高血糖与重症患者的发病率和死亡率增加有关，应予以治疗。

增加血糖水平在目标范围内的时间并最大限度地减少血糖变异性与危重病患者的预后改善有关。

低血糖与危重患者的死亡风险增加独立相关。

虽然重症监护病房患者的最佳目标血糖尚不清楚，但140 至180 mg/dL的目标范围是最可接受的。

无论糖尿病状态如何，高血糖都与危重患者的不良临床结局相关。引起应激性高血糖的原因包括过量的反调节激素（皮质类固醇、胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺）和细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)  -α和白细胞介素(IL)-1的释放。这些因素可以促进胰岛素的短暂抵抗，从而导致胰岛素对糖异生的抑制作用降低，并降低胰岛素介导的骨骼肌对葡萄糖的摄取。导致住院患者高血糖的因素包括药物（类固醇、儿茶酚胺）、肠外营养、用葡萄糖稀释的静脉注射药物。

此外，高血糖本身会诱导炎症细胞因子（IL-6、IL-8和TNF-α）和活性氧的产生。它还损害中性粒细胞的趋化性和杀菌活性功能。此外，高血糖和高胰岛素血症已经显示其能增加组织促凝活性，从而增加促凝状态。这些机制可以解释我们观察到高血糖相关的不良结局。

针对空腹血糖水平(80-110 mg/dL)的强化胰岛素治疗的初始单中心随机临床试验(RCT)（称为鲁汶试验）发现其能显著降低死亡率和发病率，且此种策略获得了广泛普及。然而，随后的多中心 RCT（最大的RCT），未能复制这些结果，即重症监护评估中的血糖正常值- 使用葡萄糖算法调节(NICE-SUGAR)的生存试验，报告了这种干预措施有害的证据。

其他血糖指数已显示出对重症监护病房(ICU) 预后的独立影响。事实上，目标血糖范围的时间（TIR，血糖水平处于目标范围内的时间量）、血糖变异性和预先存在的糖尿病状态，虽然这些指标通过观察性研究进行了全面评估，但未在早期RCT 中进行验证。这可以解释这些试验之间有潜在结果的差异。

本综述将讨论主要RCT的发现、血糖控制指标以及专业医学会对危重患者目标血糖范围的建议。

血糖控制指标

高血糖

在2003 年至2009年发表的观察性研究结果中，在各个科室（内科、外科、创伤和神经疾病）中，高血糖通常与危重患者的不良临床结局相关。例如，在一项回顾性分析中指出高血糖对住院病人死亡率有分级影响。在其他试验中，患有高血糖的创伤患者死亡率、住院时间、ICU住院时间和医院感染发生率增加。此外，高血糖与严重颅脑创伤患者更差的神经系统预后和更高的颅内压相关，早期高血糖是更差格拉斯哥昏迷量表评分的独立预测因素。

ICU患者高血糖与死亡率之间的关系受其糖尿病状态的调节。观察性研究结果表明，非糖尿病患者使用强化胰岛素治疗（目标血糖80-110mg/dL）方案后死亡率降低幅度最大。Egi等人使用多变量logistic回归分析显示，与其他血糖控制目标相比，在没有糖尿病的患者中使用80-110mg/dL的血糖水平，死亡率的比值降低更大（比值比0.45）。与糖尿病患者相比，死亡率的相关性较差。重症糖尿病患者的队列并不相同。因此，由糖化血红蛋白 A1c(HbA1c) 水平所证明的入院前糖尿病血糖控制情况可能对高血糖-死亡率之间的关系产生不同影响。例如，在一项回顾性观察研究中，患者入院时即测定HbA1c水平，对于 HbA1c水平低（<7%）的患者，平均血糖值升高与死亡风险增加相关；当 HbA1c ＞7%时，死亡风险降低。这可能意味着血糖控制不佳的糖尿病患者可能从相对宽松的血糖目标中获益。

除了死亡率相关的预后，早期高血糖（定义为住院第1 天或第2天血糖升高），入院时的高血糖，恶化或高度波动的血糖，与危重患者更高的感染风险相关。在对疾病严重程度和包括年龄在内的其他变量进行校正后，在这些研究中，血糖升高是感染发病率增加的独立预测因素。

为了研究急性和慢性高血糖对住院患者死亡率的复杂相互作用，Roberts等人提出了应激性高血糖比率，计算为入院时的血糖水平除以估计的平均血糖，从HbA1c 推断如下：估计的平均血糖等于 HbA1c× 1.59- 2.59。在Roberts等人的研究中指出，应激性高血糖比率（而非入院时已存在的高血糖）与不良结局相关。这些发现得到了其他队列研究的证实，表明应激性高血糖比率与死亡风险增加及其他并发症独立相关。

目标血糖范围内的时间

TIR被提议作为血糖控制的“统一”指标，因为它受高血糖、低血糖和血糖变异性的影响。Glucontrol研究是唯一明确报告TIR的RCT。随后该研究数据分析表明，目标血糖维持在140到180mg / dL的TIR大于50%与生存率提高独立有关。一系列使用SPRINT（相对专业胰岛素营养表）方案（一种严格的血糖控制干预措施）的单中心研究，证明了接受强化胰岛素治疗的危重患者TIR（称为“带内累积时间”）对器官衰竭和死亡率的影响。SOFA（序贯器官衰竭评估）评分降低证明器官衰竭减少，并与TIR 大于50% 相关，而TIR 大于70% 与生存率提高独立相关。

随后对心脏手术后患者的前瞻性研究表明，无论患者糖尿病状态如何，TIR大于80% 的患者的机械通气时间和ICU 停留时间均有所改善。TIR 低于80%的患者的胸骨伤口感染发生率明显高于TIR 高于80% 的患者。

Krinsley和Preiser研究了糖尿病状态对TIR结果的影响。在他们对前瞻性收集数据的回顾性分析中，独立于疾病严重程度和ICU住院时间，非糖尿病患者目标血糖维持在70至140 mg/dL 的TIR 大于80%与危重病患者的生存率增加密切相关，而不是糖尿病患者。有人可能会争辩说，该研究的设计不包括入住 ICU前基线血糖控制的数据，因此质疑血糖控制欠佳的糖尿病是否对高TIR 的益处有任何影响。

Lanspa等人最近在2019年发表的一项具有里程碑意义的多中心回顾性研究中试图检验这种效应，发现血糖目标为70 至139 mg/dL的TIR大于80% 与患有或没有糖尿病的死亡率降低独立相关。然而，糖尿病状态被分为控制良好组和控制欠佳组（基于HbA1c），在控制欠佳的糖尿病患者中TIR效应并不显著。这一发现表明，如果不考虑先前的血糖控制不欠佳，可能会混淆严格血糖控制的效果。

血糖变异性

血糖变异性定义为在给定时间内血糖或其他葡萄糖稳态参数的波动。评估一天短期内血糖变异性最常用的指标如下：

.葡萄糖的标准差

.葡萄糖变异系数

.血糖波动的平均幅度

Ryan等人提出了另一种衡量1型糖尿病血糖变异性的指标，称为血糖不稳定性指数，基于4周内血糖水平的变化。对这些指数的解释和参考值的讨论超出了本次审查的范围。

在异质性队列研究中有强有力的证据表明，高血糖变异性与危重患者的短期和长期死亡率以及住院时间增加有关，有一项研究表明，将血糖不稳定性指数分成十分位数时，随着血糖变异性增加，脓毒血症患者的死亡率更高。菌血症、医院感染和手术部位感染的发生率增加也与血糖变异性增加有关。例如，Atamna等人发现，增加的血糖变异性（表示为血糖变异系数）会增加因急性感染住院的非ICU 患者的菌血症风险。Donati等人发现，在重症患者中，上述所有3项指标的血糖变异性增加与感染发病率和死亡率显着相关，血糖不稳定性指数的最高四分位数与ICU获得性感染的相关性最强。Subramaniam等人报告说，心脏手术后最初24小时内的血糖变异率是术后复合不良事件发生率最高的，包括浅表和深部胸骨伤口感染。

几项研究评估了既往糖尿病状态和低血糖的影响。有趣的是，Krinsley等人根据既往糖尿病诊断对患者进行分层。高血糖变异性（使用葡萄糖的变异系数）与死亡率增加及非糖尿病的急性病患者的生存期缩短相关，而糖尿病患者的生存期则没有相关性。Lanspa等人的回顾性研究是一项具有里程碑意义的研究，Bagshaw等人发现使用标准化的电子胰岛素方案可以最大限度地减少医师间胰岛素滴定的变异性。他们发现，尽管变异系数与30天死亡率独立相关，但与糖尿病患者相比，非糖尿病患者的这种相关性更高。尽管这些研究证据具有足够的说服力，并且他们针对研究人群糖尿病状态进行了分层，但它们的潜在弱点是，分层是基于图表审查或国际疾病分类(ICD) 9代码进行的，而不包括HbA1c。因此，可能会漏诊糖尿病。此外，没有根据 HbA1c值研究控制良好和控制欠佳的糖尿病患者的血糖变异性的影响，正如TIR 所做的那样。

血糖变异性对死亡率结果的影响虽然可能与低血糖混淆，但在调整低血糖和疾病严重程度时也被证明是死亡率的一个强有力的独立预测因子。事实上，在一项研究中，血糖变异性增加的患者发生低血糖的风险高出3.2 倍。

低血糖症：一个复杂的因素

美国糖尿病协会将低血糖定义为低于70 mg/dL的血糖水平，并将其分类如下：

1级：≤54-70mg/dL

2级：<54 mg/dL

3级：以精神或身体状态改变为特征的临床事件，需要治疗的低血糖。

在观察性研究中，低血糖与危重患者的死亡风险增加独立相关。在RCT 中，froidt等人在对NICE-SUGAR研究中汇总分析和Mey的研究表明，低血糖会增加死亡率。在一项研究中，轻度低血糖（定义为 <70 mg/dL）与死亡率增加有关，无论糖尿病状态和疾病诊断（内科、外科或外伤）如何。在一项回顾性研究中，Bagshaw等人发现早期低血糖（定义为ICU 入院后24小时内）及其严重程度与死亡率增加呈剂量相关依赖性。有趣的是，发生 2次低血糖的患者的死亡率高于发生过1次的患者。Saliba等人表明，患者的预后是基于低血糖是由药物引起的（医源性）还是在危重疾病过程中自发出现的相关。当根据低血糖的原因对结果进行分层时，他们发现对死亡率的影响是相当的，并且原因没有显著影响。

临床研究中的血糖目标

单中心试验

2010年，Meyfroidt等人发表了Van den Berghe等人2001年首次发表的数据回顾性分析结果。在该试验中，1548名入住外科ICU的患者（主要患有心脏病）被随机分配接受强化胰岛素治疗（血糖目标为80-110mg/dL）或仅在达到肾阈值时接受高血糖治疗（180-220毫克/分升）。与“耐受性高血糖”组相比，强化胰岛素治疗组的死亡率、重症多发性神经病、急性肾功能衰竭、输血需求和血流感染的降低更为显著。然而，低血糖在强化治疗组中更为常见。

2006年，Vanden Berghe 等人发表了一项针对1200 名内科ICU 患者的类似试验的结果。胰岛素输注方案和营养策略与手术患者的研究相同。结果表明，强化胰岛素治疗并未降低医院死亡率。然而，该组的 ICU时间和住院时间、机械通气时间和急性肾功能衰竭发生率显著减少。与第一项试验一样，低血糖症在强化胰岛素治疗组中更为普遍。

多中心试验

随后的多中心RCT 未能证实Van den Berghe等人和Meyfroidt等人报告的强化胰岛素治疗对死亡率的益处改善。容量替代和胰岛素治疗在严重脓毒症研究 (VISEP)中的疗效在有脓毒症的内科和外科ICU 患者中进行，结果于2008年发表。 一年后，在类似的人群中进行的血糖控制研究结果发表。然而，由于 VISEP中强化治疗组的低血糖增加和血糖控制组中的高协议违规率等原因，这两项研究都提前终止。

2009年发表的国际多中心NICE-SUGAR研究结果进一步降低了严格控制血糖的热情，该研究随机分配了6,104 名患者。在NICE-SUGAR中，强化胰岛素治疗组（血糖目标81-108mg/dL）比常规治疗组（血糖目标144 –180mg/dl）有更高的90天死亡率、以及更高的低血糖发生率。 此外，在ICU时间、住院时间、机械通气时间、是否需要肾脏替代治疗方面，两组之间没有报告差异。在NICE-SUGAR 的24个月随访研究中，未检测到良好的神经系统预后、创伤性脑损伤患者的死亡率之间的差异。

解释研究结果的差异

血糖目标的差异

鲁汶研究和VISEP在干预组中使用80 至110mg/dL（严格）的目标葡萄糖水平，而在对照组中使用180 至200mg/dL（宽松）的目标葡萄糖水平。相比之下，Glucontrol研究对干预组使用80至110mg/dL（严格），对照组使用140 至180 mg/dL（中间），而NICE-SUGAR 研究使用81至108mg/dL（严格) 用于干预组，144至180mg/dL（中间）用于控制组。因此，严格和中间葡萄糖目标之间的比较尚未通过足够强大的随机对照试验来解决。

为了寻找最佳血糖目标，Yamada等人和Yatabe 等人对已发表的RCT进行了网络荟萃分析，比较了患有高血糖的危重成人患者的胰岛素治疗方案。与标准的成对荟萃分析不同，网络荟萃分析具有比较两种以上干预措施的效果的优势，对干预组使用直接和间接或混合比较。使用通用比较器，间接比较可以检查在临床试验中之前没有直接头对头比较的干预组。两项荟萃分析根据不同的血糖目标将研究组分为4种干预措施：严格（80-100mg/dL）、中度（110-140mg/dL、110-144mg/dL）、轻度（140–180 mg/dL、144–180mg/dL）和宽松（>180 mg/dL）。结果显示，在任何比较中，死亡风险均无显著性差异。然而，这些发现应该谨慎解释，因为间接和混合比较的有效性是建立在这样的假设之上的：除了干预或治疗（在这种情况下，目标血糖值）之外，试验之间没有差异，这鉴于关键试验的方法学差异，显然是一个限制。

其他血糖控制指标和糖尿病状态的差异

如上所述，TIR、血糖变异性、既往糖尿病状态和入院前血糖控制对严格胰岛素治疗对死亡率结果的益处起着重要的调节作用。除了报告 TIR和血糖变异性的Glucontrol试验外，早期的RCT仅基于血糖目标的比较，这可能会混淆结果。

葡萄糖测量方法的差异

不准确的血糖测量会导致胰岛素剂量错误，从而导致低血糖。Inoue等人的一篇评论文章发现，第一个鲁汶试验使用了精确的血气分析仪，它比传统的床旁毛细血管血糖仪更准确。随后的试验——medicalLeuven、VISEP、Glucontrol、和NICE-SUGAR——同时使用了动脉和毛细血管分析仪。床旁血糖仪虽然具有使用方便和快速的优势，但可能会受到贫血、动脉氧张力的影响，以及患者的药物，尤其是考虑到这些研究中使用的过时血糖监测仪。

在最初的随机对照试验时，无法进行连续血糖监测。连续血糖监测可以显著改善血糖控制，使用范围广泛的指标，例如TIR、高于范围的时间和低于范围的时间，与传统的间歇性血糖监测相比，它可以提供更精确的血糖控制数据。评估住院患者持续血糖监测的临床试验主要局限于血管内途径，因此，尚未彻底研究微创设备。我们相信，使用连续血糖监测可能会为未来的试验提供更多关于最佳血糖目标的客观信息，尤其是与经过验证的计算机化胰岛素方案相结合时。

胰岛素给药方案的差异

鲁汶试验和VISEP使用了严格的胰岛素滴定算法。相比之下，NICE-SUGAR试验方案的标准化程度较低，允许医生使用他们的判断力，从而在胰岛素给药中引入临床间变异性，这可能危及TIR 并增加血糖变异性。

在2017年发表的一项多中心国际RCT中，将临床验证的胰岛素输注计算机算法与护士驱动的方案进行了比较。结果表明，与护士驱动的方案相比，计算机化方案实现了更高质量的血糖控制，低血糖率、高TIR和低血糖变异性证明了这一点。我们假设标准化的基于计算机的胰岛素方案可以最大限度地减少临床间变异性并提高治疗团队的依从性。

医学界有什么建议？

一些医学会制定了胰岛素治疗的血糖目标指南（表1）

美国糖尿病协会，引用NICE-SUGAR试验结果，建议对大多数危重患者的持续性高血糖（>180 mg/dL）开始胰岛素治疗，目标血糖范围为140 至180mg/dL，以及注意到更积极的目标（110-140mg/dL）可能更适合特定的患者群体（例如，术后患者或心脏手术患者），如果这些目标可以在没有明显低血糖的情况下实现。另一方面，对于绝症患者、患有严重合并症的患者以及无法进行频繁血糖监测或密切护理监督的住院护理环境，180mg/dL 以上的葡萄糖浓度可能是可以接受的.

美国内科医师学会建议外科和内科ICU 患者的血糖范围为140 至200 mg/dL，避免低于140 mg/dL的目标，因为可能会增加危害。

重症医学会指南建议血糖值150 mg/dL或更高以触发使用胰岛素治疗，目标是将大多数危重患者的血糖水平维持在150 mg/dL以下并维持血糖绝对低于180 mg/dL。

关键信息

ICU患者的最佳血糖目标仍然未知，但140 至180 mg/dL的目标是重症患者最可接受的目标。我们认为，未来调查ICU患者最佳目标的研究应该做到以下几点：

.包括其他血糖指标

.考虑入院前糖尿病诊断和病前血糖控制（基于HbA1c）

.使用准确的血糖监测方法和经过标准化验证的胰岛素算法。

这将使研究能够阐明适当的血糖目标，并可能为危重患者带来更加个性化的方法，而不是通用方法。

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