KRAS G12D会是下一个KRAS G12C么？
KRAS G12C是最近两年大热的Me-Too靶点，公开的化合物专利茫茫多，也是目前热议的We-Too的典型代表。同家族的KRAS G12D靶点也逐渐引起了大家的兴趣，在去年10月份举办的 EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium会议上，Mirati Therapeutics公司首次公开了KRAS G12D抑制剂MRTX1133的临床前进展。MRTX1133也是目前唯一公开的处于临床前开发阶段的KRAS-G12D抑制剂。
最近公开了多家公司的KRAS-G12D抑制剂专利，我们可以从中一窥KRAS G12D抑制剂的面目。
专利包括：
WO2021041671（Mirati Therapeutics）
WO2021106231/WO2021107160
（Taiho Pharmaceutical/Astex Therapeutics）
WO2021108683（Revolution Medicines）
WO2021081212（Amgen）考虑到其专利分子对于G12D都没啥活性，后文不再赘述
KRAS G12C是一种特定的KRAS突变，其第12位密码子的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）取代。研究表明，KRAS G12C抑制剂（Sotorasib /Adagrasib）结合在Switch-II口袋，并且分子中的弹头部分（丙烯酰胺片段）可以和半胱氨酸共价结合；这也是其对KRAS野生型具有高度选择性的原因。
KRAS G12D突变则是第12位密码子的甘氨酸（G）被末端为羧酸的天冬氨酸（D）取代；那KRAS G12D抑制剂会采用和G12C抑制剂相同的共价结合策略么？
Mirati Therapeutics公开的专利（WO2021041671）表明，不采用共价结合也可以。由于仅仅是一个关键位置氨基酸的不同，G12C和G12D抑制剂的骨架是相同的；Mirati的G12D抑制剂没有采用自家正在临床的Adagrasib的分子骨架，而是选择了其专利WO2020146613中的骨架结构；G12D抑制剂（WO2021041671）结构中最大的不同则是缺少了共价结合的弹头部分，G12C抑制剂中的哌嗪环变成了G12D抑制剂中的桥环哌嗪结构；从蛋白-配体作用力方面考虑，推测G12D抑制剂中桥环哌嗪中的氨基可以和天冬氨酸（D）的羧酸形成了盐桥作用。
推测Mirati Therapeutics公司的KRAS G12D抑制剂MRTX1133即来源于本篇专利。MRTX1133对野生型的KRAS蛋白具有非常好的选择性，并且对于KRAS G12D的失活/活化状态都有很好的抑制作用（Kras G12C抑制剂只作用于失活状态蛋白）。MRTX1133的成药性也很好，目前看唯一的问题是需要注射给药。不过，这也给了众多研发企业开发Me-Better药物的可能。Mirati Therapeutics计划在2022年进行MRTX1133的IND申报。
日本大冢制药株式会社旗下两家子公司Taiho Pharmaceutical/Astex Therapeutics共同递交的专利WO2021106231/WO2021107160也证实了KRAS G12D抑制剂中盐桥的结合策略。关键的盐桥作用，Taiho/Astex同样选择了桥环哌嗪结构；在分子骨架方面，他们选择了Mirati Therapeutics的Adagrasib的分子骨架。
Revolution Medicines的专利WO2021108683表明，他们选择了另外一种方向：和天冬氨酸（D）的羧酸进行共价结合。他们尝试了多种共价结合方式，包括：羧酸活化剂的碳二亚胺结构（化合物20），亲核取代的氯代烷烃（化合物34），硼酸结构（化合物52）和药物设计中的禁忌-氮杂环丙烷（化合物134/142）。分子骨架方面，他们除了选择Adagrasib的分子骨架（化合物20/34/52），也尝试了四环骨架（化合物134）和Sotorasib的分子骨架（化合物142）。
最后，回到标题的那个问题：KRAS G12D会是下一个KRAS G12C么？会和G12C一样做成We-Too的靶点么？虽然说，众多的KRAS G12C开发企业只要把中间体拿过来，接上桥环哌嗪就变成了Kras G12D抑制剂，非常的方便快捷。但是，考虑到
<1>G12D的适应症（胰腺癌和结直肠癌）明显没有G12C的适应症（非小细胞肺癌和结直肠癌）吸引力大；
<2>KRAS G12C的过热研发，会使得理性的研发人员回避Ras这个热门领域。
这个的答案是显而易见的，不过验证这个答案还要等到两年后了。