做中国孤儿药，德益阳光正在追赶下一波浪潮
1999年，在美国度过了博士和博士后的科研时光后，刘宏宇回到祖国，准备大干一场。然而兜兜转转一圈下来，刘宏宇确信当时的中国并非生物医药的沃土。“当时的我刚完成学业，对制药只是书本上的片面理解。我需要一个成熟的药企带我成长为一个真正的制药人。”
半年后，刘宏宇签下了一份在西雅图制药公司ZymoGenetics的工作，“但是我从来没有想过要一直留在美国。”回国创业的愿望，如公司旁边的团结湖（Lake Union）一般宁静却深邃。刘宏宇没有想到的是，这家名叫ZymoGenetics的生物制药公司，自此与他结下了一生的缘分。15年后，他毅然将德益阳光的美国临床中心选址在团结湖边，这是后话了。
德益阳光生物技术是一家专注创新孤儿药的企业。2013年，德益阳光创办之初，团队成员基于对国内外药物发展趋势判断，做出以孤儿药为业务主线的决策。“我们早期的判断，正在被近年来的政策和市场趋势证明是对的。”德益阳光董事长兼总裁刘宏宇博士在动脉新医药采访时如此说到。
在中国孤儿药，时机已到
国内宏观经济的发展和政策的激励，为孤儿药提供了理想的外部环境。美国、南韩、台湾等孤儿药市场发展比较成熟的地区，都是在人均GDP超过1万美元后，伴随着政府的大力鼓励进入黄金时期。
2010年以后，中国人均GDP开始快速提高，到2018年底已经接近1万美元，从支付角度看，中国患者在整体上已经初步形成了使用孤儿药的能力。
人均GDP与主流药物（清科医疗团队整理）
另一方面，作为前期研发的重要支撑力量，资本对孤儿药的关注度逐渐提高。在2013年，刘宏宇刚刚着手融资时，罕见病和孤儿药还没有进入国内大众的认知，专业投资机构也很少布局这一赛道。
孤儿药价格高、受众窄，尽管德益阳光的项目有“全球新”、“独家”这样的光环，投资人也往往敬而远之。“我几乎都没有机会讲完我们的管线。”尽管是在近六年后回头看，动脉新医药记者也能清楚体会刘宏宇曾经的无奈。
转折点出现在刘宏宇第一次走进位于上海浦东的金浦投资，投资经理们不但饶有兴致地听完了刘宏宇的项目介绍，还反复找到刘宏宇交流、切磋。负责德益阳光项目的金浦健康基金合伙人汪晓燕博士告诉动脉新医药，在接触德益阳光的项目之前，她们团队一直都在关注罕见病新药赛道，计划做一些前瞻性布局。汪晓燕给德益阳光的评价是，“团队成员都很低调，但是技术基础扎实并且出色。”
2016年，德益阳光顺利地拿到了由金浦健康基金的2000万人民币A轮融资。2017年，又成功引进旋石资本的投资。 “旋石在欧美投资过多家药物研发企业，其中不乏孤儿药企业。但德益阳光是我们投资的第一家中国药企。其主要原因之一就是他们对孤儿药的专注。” 前昆药集团总裁、现任旋石基金合伙人戴晓畅博士介绍。“我们和德益阳光的合作是长期的，资金方面也会持续支持，下轮融资我们会考虑继续跟投。”
清科医疗合伙人喻聚蓉也表示，“作为德益阳光的长期资本合伙人，非常看好孤儿药的实际价值与国内外的市场机会。刘宏宇博士兼具科学家的严谨和企业家的合理弹性，面对资本相关问题也非常坦诚。德益阳光拥有完备的研究团队、丰富的产品管线以及适宜的商业模式，相信未来德益阳光会成为孤儿药领域的龙头企业。”
此外，德益阳光团队的“成熟”让动脉新医药记者在采访中留下了深刻印象。
核心成员总裁刘宏宇博士、研发副总裁邹志华博士、和质量副总裁袁智博士都是在国内高校大学毕业，于80年代末90年代初出国深造，在国外完成博士和博士后，并在国外药企从事药物研发多年，而后又在中国新药研发日趋成熟的大环境下回国创业的。
公司还在过去的6年中培养了一批中坚力量，如生产部门总监赵明治博士和细胞生物学部门总监孙沛博士。他们分别负责药物研发的药理、药代、药动、毒理、生产和质检等方面，组成了一个完整的临床前团队。“这在1999年，甚至2009年，都几乎是不可能的”。
从常见病到罕见病，一个做药人的执念
刘宏宇在ZymoGenetics的工作主要是围绕白介素家族做开发和成药研究。白介素是细胞因子的一种，也是生物医药行业的明星蛋白。自第一个白介素分子（白介素1，IL-1）于1977年被发现以来，研究人员陆续发现了40多种白介素分子。
以白介素家族成员和受体为靶点的药物包括融合蛋白、抗体等多种形式，甚至白介素本身也是很好的药物。目前，白介素1、白介素2、白介素4、白介素6、白介素10、白介素15、白介素17、白介素20、白介素21、白介素22、白介素23、白介素29等都已经推向市场或者进入后期临床试验，在癌症、哮喘、抗病毒、自体免疫、组织修复等方面发挥了重要作用。
白介素家族药物研发是ZymoGenetics的主攻领域，CSO Don Foster博士是白介素家族蛋白领域首屈一指的专家。Don于华盛顿大学获得博士学位，师从1993年诺贝尔化学奖得主，也是公司联合创始人之一的Earl W. Davie教授。
自公司成立之初加入ZymoGenetics后，Don陆续领导发现了白介素20、白介素21、白介素22、白介素24、白介素28A、白介素28B、白介素29、白介素31和/或其受体，并不断把FIC药物送入临床。刘宏宇从2002年开始参与白介素28&29的开发项目，在Don带领下取得了白介素29成药和生产的许多突破性进展。
2009年，BMS斥资8.7亿美元收购ZymoGenetics，将白介素28&29的全球权益收入囊中。BMS的入主，让白介素29的临床开发进入快车道，迅速进入III期临床试验，并取得了满意的临床数据。
然而，就在BMS准备向FDA提交白介素29的新药上市申请（NDA）前夕，吉利德的丙肝神药索夫布维抢跑上市。这款药物有着比白介素29更好的临床效果，这让白介素28&29的开发一夜之间成了鸡肋。随后，BMS果断决定放弃对这款药物的投入，白介素28&29成为历史。
但刘宏宇不甘心，尽管他已经于2008年离职加入丹麦跨国药企诺和诺德。刘宏宇认为，白介素28&29经过了扎实的前期研究和开发，在临床研究中也得到了理想的数据，之所以被放弃是因为慢人一步。他相信，经过分子优化和适应症调整，白介素28&29确有成为优质药物的潜力，并且这件事情可以放在中国来完成。
德益阳光的第一款在研药物佩葛兰(PSP001)，是一款面向免疫力低下人群抗慢性诺如病毒感染药物。实际上，佩葛兰所采用的化合物正是基于白介素28&29。与十数年前不同，经过结构优化的白介素28&29，此番拟上市的适应症是罕见病。
诺如病毒是一种常见的病毒，人体感染后会出现腹泻的症状。遗憾的是，这种常见的病毒，世界并没有一款药物可以抵御。在免疫力正常的人群中，人体免疫系统会在1~3天内消灭这种病毒。然而，接受移植手术的患者并不具备足以抵御诺如病毒的免疫力，腹泻会持续数月，直至生命终结。据统计，免疫力低下人群感染诺如病毒的死亡率高达3~25%，每年美国和中国都会有数万人感染慢性诺如病毒。
做新药就是在不断的失败中一点点艰难前进，困难总比预想的多。尽管是对成熟化合物的改良，临床前的关卡却一个也不能少。由于免疫力低下人群的慢性诺如病毒感染属于罕见病，无论是美国还是中国，都并没有完善的临床前模型可资利用。刘宏宇和邹志华只有逐个模型摸索建立，过程何其艰辛。在这期间，Don Foster一直以科学顾问的身份陪伴和指导他们。
刘宏宇和Don共事多年，配合默契。他一直都想把这位曾经的领导拉进德益阳光团队，却缺乏开口的勇气。直到2008年，Don也已经离开ZymoGenetics，在诺和诺德担任美国研发中心高级副总裁。当刘宏宇终于鼓起勇气向Don提出这个邀请时，Don只用了一个词回答他：“Finally。”如今，Don作为德益阳光的临床副总裁，负责公司位于西雅图的美国临床试验中心。
引入了技术骨干，拿到了融资，德益阳光迅速投入了对白介素28&29的前期开发。三年后，经改良的白介素28&29完成了临床前研究，德益阳光计划在2019年第二季度向美国FDA提交佩葛兰的IND申请。“我现在的主要任务已经不仅仅是佩葛兰，而是公司整体的规划和拓展。”刘宏宇告诉动脉新医药，“我们现在有丰富的产品储备且进展顺利，坚持自主研发和项目引进双向驱动；德益阳光要从单一产品到一个罕见病领域、从研发到销售、从中国到世界，打造成中国孤儿药领域的龙头企业，更多的解决未满足的医疗需求”。
目前，德益阳光正在进行B轮融资。
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清科资本：安宏飞
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参考文献：
《以白介素家族不同成员为靶点的药物研究进展》，陈新颖，张正平
文 | 王世薇
微信 | no_th-ing
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