TCR-T疗法行业研究：细数十五家国内外企业的研发进展
一．TCR-T疗法技术原理
1.TCR-T疗法技术介绍
TCR-T疗法是一种过继免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT）。过继免疫细胞治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。
TCR-T疗法通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen,TAA）的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体）的亲和力和战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞，TCR-T疗法赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。
这种方法除了能像化疗和靶向治疗一样快速杀灭肿瘤外，还避免了疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法目前的临床有效率相对较低，因此寻找有效的肿瘤靶抗原高亲和性的TCR受体和优化TCR-T细胞的转化效率是目前的研究重点。
2.TCR-T疗法基本步骤
TCR-T疗法的基本步骤是：首先鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点，再获得特异识别肿瘤抗原的的TCR序列；然后采用基因工程技术，将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞。这些TCR-T细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。
图1.TCR-T细胞疗法的基本步骤
资料来源：《肿瘤抗原特异性T细胞受体改造的T细胞研究现状及应用前景—宁昕》
3.TCR-T技术优势
图2. TCR-T技术原理
资料来源：AACR
传统的免疫过继治疗，只是增加了效应细胞的数量，对于效应细胞的特异性并没有提高，而且效应细胞即使能和肿瘤细胞结合，其亲和力也比较低。TCR-T疗法直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”——TCR，加强了T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。
总之，TCR-T细胞疗法，一边增加了T淋巴细胞的数量，一边提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性，“两手抓两手都要硬”，从而达到了很好的肿瘤治疗效果。
4.TCR-T与其他细胞疗法
图3.多种不同细胞疗法的细胞类型比较
资料来源：浙商证券研究所
非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果并不是特别好。
在其他新技术作用有限的情况下，过继性免疫效应细胞治疗以其特异性和靶向性脱颖而出，成为目前研究的重点。在多种细胞选项中，TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体，靶向识别特异性的肿瘤细胞，而受到广泛的关注和研究。
目前CAR-T已经有两款产品在国外获批，TCR-T也已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用。
图4：TCR-T与CAR-T比较
CAR-T技术的原理就是通过基因工程技术将胞外特异性肿瘤抗原识别区、铰链、跨膜区以及胞内信号传导域四部分拼接后，通过逆转录病毒或慢病毒载体、转座子/转座酶系统或直接转染到效应细胞，使细胞能表达抗原特异性的，经体外扩增达到治疗剂量后再过继输注给患者的一种细胞免疫治疗策略。
CAR-T细胞只识别肿瘤表面抗原。这样的作用方式更直接，不需要抗原呈递的过程。但是这样的作用机理同时也决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。
在实体瘤治疗上，CAR-T疗法目前也确实陷入了困境。而TCR-T细胞则可以识别肿瘤内部抗原，更有可能冲破实体瘤坚固的防线。因此在可预见的未来，TCR-T疗法将会有更大的发展空间。
二、TCR-T市场情况分析
1.低端细胞治疗市场规模
肿瘤作为人类疾病第一大杀手，其治疗药物占据了药物市场的最大份额。近几年，肿瘤发病率和死亡率持续增高，预计后续肿瘤发病人数还会继续增加。抗肿瘤药物的市场也会逐年递增。之前，国外市场中的单抗药物几乎主导了整个市场份额的分配情况。随着CAR-T和TCR-T细胞治疗技术的不断突破，相信CAR-T和TCR-T疗法也将占据肿瘤治疗市场的重要份额。
国内开展细胞治疗的医院有上千家，主要以CIK、DC-CIK等低端技术为主。由于普通细胞治疗靶向性差，治疗效果不明显，因此在国外已经几乎被淘汰。
然而在国内，由于普通细胞治疗的临床风险较小，能部分提高患者免疫力，其作为辅助治疗也能有一定的市场空间。普通细胞治疗的费用平均每例3万元人民币，每年约有20万例患者接受相应的治疗。据此估算，普通细胞治疗市场规模大约在60亿元人民币。
从技术的发展角度看，CIK、DC-CIK终将离开肿瘤患者的治疗选项。随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，CAR-T和TCR-T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段。
2.根据患病人数估算CAR-T/TCR-T市场空间
美国预计2016年肿瘤新发病例168.5万例，死亡病例59.6万例。据报道，美国CAR-T疗法费用为30-50万美元/人，治疗过程14天。国外机构预测CAR-T疗法市场空间超过1000亿美元。考虑到CAR-T和TCR-T疗法在实体肿瘤治疗上可能取得的突破，细胞治疗在未来将打开更加巨大的市场空间。
2015年10 月9日，国家癌症中心主任陈万青带领团队在国际著名癌症专业期刊《癌症通讯》(Cancer Letters)上首次发布了我国居民癌症统计数据。结果显示，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，总体5年癌症患病率为556/10万人。
以30万人民币费用，10%的治疗比例估算，中国CAR-T/TCR-T疗法的潜在市场空间超过2000亿元人民币。
3.根据适应症测算CAR-T/TCR-T市场空间：
根据《肿瘤临床杂志（Clinical Cancer Research）》的统计，白血病和淋巴瘤这两类血液肿瘤在美国的每年新增病例大约为3.8万人，潜在市场规模约为110亿美元。考虑到部分患者不适合接受CAR-T疗法以及市场渗透率等因素，美国CAR-T/TCR-T疗法的市场空间预计在50亿美元左右。
中国每年新增血液肿瘤患者8万人左右，按每例患者30万元人民币计算，CAR-T/TCR-T疗法的市场总量可达240亿元人民币。即使治疗比例仅为10%，其市场空间也将有24亿元人民币。
三、TCR-T疗法国内外企业布局
1.国外研发TCR-T疗法的企业及临床进展
1.1 Adaptimmune
Adaptimmune成立于2008年，2015年5月上市，总部位于英国奥克森阿宾登，专注于开发创新癌症免疫疗法产品。这家公司独特的SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T细胞平台能通过对T细胞的改造，让T细胞可以靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞。
根据该公司官网上的信息，已经进入临床试验Spear T细胞疗法包括ADP-A2M10（MAGE-A10）、ADP-A2M4（MAGE-A4）和ADP-A2AFP。另外还有NY-ESO SPEAR T已经与葛兰素史克（GSK）达成合作共同开发。
图5.Adaptimmune公司研发项目及进展
资料来源：Adaptimmune2018年年报
2017年9月，GSK宣布与Adaptimmune Therapeutics达成合作。GSK通过这项合作获得了NY-ESO SPEAR T疗法的独家研发和推广权。GSK将进行NY-ESO SPEAR T疗法适应症的进一步开发，包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多个癌种。NY-ESO SPEAR T疗法已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤(滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等)。
在与GSK达成合作不久后的2017年结缔组织肿瘤学会上，Adaptimmune公布了一组NY-ESO-1 SPEAR T疗法治疗滑膜肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床数据。4组患者中的第1组缓解率高达50%。虽然有部分患者出现了安全性事件，但相应事件均通过维持治疗得以解决。由于滑膜肉瘤患者中大约有70%会高表达NY-ESO蛋白，因此50%的缓解率基本符合该公司对此项研究的预期。
2018年3月15日，Adaptimmune又公布了一项NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法治疗黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的结果。数据表明在接受治疗的4名患者中有3例出现应答（2例已经确定、1例有待确定），1例患者的疾病状态未发生改变。由于试验数据与周期的限制，这项研究暂不能完全回答治疗有效期限等问题，但其确实表明Adaptimmune的研发方向是正确的。
用药安全性方面，虽然治疗早期出现了细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在标准治疗方法的指导下，副作用得以被控制。这为Adaptimmune研发管线的进一步推进提供了支持。当天这项结果公布之后，Adaptimmune的股价便上升的20%，同时也证明当初GSK选择收购NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法的前瞻性。
1.2 Immuncore
Immunocore是全球领先的生物公司，主要致力于发展新兴生物药，特别是基于TCR技术的免疫治疗。Immunocore开发了高创新度的免疫治疗技术平台，基于该平台的产品被称为ImmTACs(Immune mobilising mTCR Against Cancer)。ImmTACs是一类基于该公司TCR专利的新生物药，具有治疗癌症、自身免疫性疾病和病毒感染的潜力。
图6.Immunocore TCR-T技术
资料来源：Immunocore官网
Immunocore从TCR那里获得了灵感，设计出了一类小小的蛋白分子——ImmTACs，一种起到“双面胶”作用的蛋白。
他们的技术成功的关键在于，ImmTACs能通过识别从癌细胞膜表面伸展出来的小蛋白或者肽（缩氨酸），将癌细胞和正常的健康细胞区别开来。ImmTACs的一面会非常紧密且有针对性地贴到癌细胞上，对健康的细胞置之不理。而另一端会紧贴T细胞，以此诱导T细胞杀死癌细胞。
图7.Immunocore公司研发项目进展
资料来源：浙商证券研究所
Immunocore公司正在创建一个靶向癌细胞的肽的数据库，以便设计出能够靶向这些癌细胞且回避健康细胞的T细胞受体，从而将副作用降至最低。候选药物IMCgp100已经进入Ⅱa期临床研究，用于治疗耐受性良好且未检测到耐药抗体的恶性黑色素瘤。
2013年6月27日，Immunocore与Roche旗下的Genentech达成合作。Genentech为每个项目支付了1000-2000万美元的预付款，同时还承诺了每个靶点高达3亿美元的里程碑付款。
2013年07月09日，Immunocore又与GSK达成合作，临床前里程碑付款总计可达1.42亿英镑。如果产品成功上市，GSK还将为每个药物支付2亿英镑的里程碑付款以及两位数提成。除此之外Immunocore还与阿斯利康和礼来都开展了合作项目。
1.3 Medigene
Medigene成立于1994年，是一家总部位于德国慕尼黑的生物技术公司，致力于开发高度创新的个体化T细胞疗法，以针对不同形式和阶段的癌症。
图8.Medigene研发管线
图片来源：Medigene官网
Medigene的候选TCR-T细胞疗法MDG1011正在开展针对血液肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，第一位患者已接受治疗。该项临床试验的具体适应症包括急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和多发性骨髓瘤（MM）。
1.4 Adaptive Biotechnologies
Adaptive Biotechnologies是一家美国西雅图的测序分析平台研发商，致力于发现免疫测序并转化为临床诊断和治疗方案，以改善患者病情。其旗下ClonoSEQ MRD平台，对血液中的MRD（微小残留白血病）极敏感，可以检测到低至1个细胞的水平。其拥有的TruTCR T细胞受体(TCR)筛查平台可通过免疫测序和其他技术来鉴定和表征有效结合靶抗原的TCR。
2019年1月，Adaptive与罗氏旗下的Genentech达成合作。Adaptive将使用其研究性TCR发现平台来确定患者体内最佳的T细胞抗原受体，以便能够最有效针对每位患者的个性化抗原进行治疗。而Genentech则将根据Adaptive提供的信息设计和制造个性化的细胞药物，以便为每位患者提供更好的治疗服务。
1.5 Lion TCR
Lion TCR是一家处于临床试验阶段的T细胞免疫治疗公司，致力于开发TCR-T细胞免疫治疗病毒性相关癌症(肝癌、鼻咽癌)以及慢性乙型和丁型肝炎。技术基础和知识产权来自新加坡科技局的Antonio Bertoletti教授团队和德国慕尼黑科技大学Ulrike Protzer教授实验室的全球独家技术转让。作为HBV特异性TCR-T细胞治疗肝癌的全球领先者，Lion TCR专注于治疗病毒相关癌症的产品的开发和商业化发展。
图9.Lion TCR研发管线
资料来源：Lion TCR官网
2016年，Lion TCR在中新广州知识城设立了广州来恩生物医药有限公司，并建立了研发和生产基地，以促进产品在中国的临床开展和商品化。2017年，来恩生物与中山大学三家附属医院合作开展肝癌晚期、肝移植术后肿瘤复发、肝移植术后预防肿瘤复发等临床治疗，并与中科院王福生院士合作，计划在北京302医院筹建实验室并开展临床治疗。
Lion TCR公司在研的LioCyx用于晚期HCC（肝细胞癌）的初步临床试验已经产生了令人鼓舞的良好治疗效果和非常好的安全性结果。LioCyx由Lion TCR的科学创始人Antonio Bertoletti教授开发。他曾启动世界首例TCR-T细胞治疗病毒相关癌症的的临床试验，并用于肝癌治疗，在这一领域的研究处于世界领先地位。
1.6 TCR2 Therapeutics
TCR2 Therapeutics成立于2015年，专注开发创新T细胞疗法，治疗实体瘤和血液瘤。其独有的TRuC平台，能够对天然T细胞受体(TCR)进行改造，使其能识别肿瘤细胞特有抗原，从而激活T细胞并杀死癌细胞。
与目前设计的T细胞方法不同，TCR2 Therapeutics将肿瘤抗原识别结构域直接融合到TCR的亚基上，并使用慢病毒载体将TRuC构建体的遗传信息转移到患者自身的T细胞中。然后，该修饰的亚基被整合到天然TCR复合物中，产生的工程化T细胞配备有新的“归巢装置”，以检测和结合癌细胞表面上的特定抗原。在抗原结合后，这些T细胞利用TCR产生更强大但受控制的针对癌症的T细胞应答。这种用TCR融合构建体工程改造的T细胞，被他们称为“TRuC-T”细胞。
TRuC-T细胞无需HLA匹配，就能让T细胞识别肿瘤细胞，使其满足更广泛的患者群体。与CAR-T细胞相比，TRuC-T细胞在体内具有优异的抗肿瘤活性，同时在临床前研究中释放出较低水平的细胞因子。
图10.TCR2的创新TRuC技术
图片来源：TR2官网
目前，TCR2有多个在研项目。其中进展最快的项目为TC-210，一款靶向间皮素阳性实体瘤的T细胞疗法。间皮素是一类GPI（糖基磷脂酰肌醇)蛋白，在许多实体瘤细胞的表面都有大量表达，并且在正常组织中的表达较低。一些研究表明，间皮素的过量表达和特定癌症的较差预后呈相关关系。这表示间皮素可能也在肿瘤发生发展中起到了一定的作用。
TCR2公司打算在1/2期临床试验中将TC-210用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。2019年1月，FDA批准了TC-210的IND申请，后者预计将在2019年初启动1/2期临床试验。此外，TCR2已经向FDA提交了一份关于TC-210治疗恶性胸膜/腹膜间皮瘤的孤儿药指定申请，并计划为TC-210申请快速通道(Fast Track)。
TCR2的另一个项目，靶向CD19用于治疗CD19阳性B细胞血液系统恶性肿瘤的TC-110，预计将在2019年下半年提交IND。其余的TC-220、TC-310和TC-410均处于临床前开发的早期阶段。
除此之外还有TC-310和TC-410等项目正在尝试开发双TRUC-T细胞疗法，旨在通过靶向多个肿瘤抗原来降低实体肿瘤或血液恶性肿瘤中抗原逃逸的可能性。这些第二代TRUC-T细胞还能够整合平台增强功能，以对抗恶性肿瘤微环境。
图11.TCR2研发管线
图片来源：TCR2官网
1.7 RootPath
生物技术公司RootPath于2017年在马萨诸塞州剑桥市成立，另外在杭州设立了中国总部，在广州还设有研发实验室。2018年RootPath曾获得700万美元的种子轮融资。投资方是红杉中国、火山石资本、百度风投和Nest.Bio Ventures。
RootPath的核心技术优势，在于其功能强大的新靶点发现平台。该平台能提供包括单细胞分析、肿瘤诊断和免疫治疗在内的多项服务，覆盖众多当前热门领域，项目未来空间很大。目前，公司已经完成了4项专利申请。
该平台主要有三个应用场景：单细胞分析服务，针对靶点、适应症发现和疾病的伴随诊断；肿瘤诊断，服务于癌症早期发现、健康管理；免疫治疗，比如个性化TCR-T治疗。
现阶段，RootPath把主要精力放在了过继性T细胞治疗和TCR-T的结合上，并且已经获得了大量技术突破。
RootPath的TCR-T疗法不同于传统的单点靶向，可以做到多点靶向，对问题细胞进行“多角度进攻”。目前传统的TCR-T治疗，靶点通常是只有一个抗原，而且这个抗原只局限于一个特定的MHC（Major Histocompatibility Complex），在这种情况下肿瘤是非常容易逃逸的。RootPath认为这是目前TCR-T疗法还不太成功的主要原因。他们通过研发，目前已经可以实现同时靶向多个抗原。
在T细胞的体外扩增方面，目前的技术能够得到的细胞数太少，导致对肿瘤的攻击效果不够强大。例如过继性T细胞治疗，很难在体外把T细胞扩增到足够多的数量，而且回收到体内后细胞数量还很容易继续减少，这样就大大降低了治疗的效果。而RootPath目前已经能够做到在短时间内把细胞数扩增到足够的水平。
从T细胞培养速度来看，RootPath快于目前常见的免疫治疗手段。临床上，体外培养T细胞的最佳时间是2-3星期。超过这个时间，疗效就会大打折扣。但是目前常见的免疫治疗手段，细胞体外培养时间很多都需要超过三周，甚至一月。而RootPath研发出了能够在2-3周时间培养扩增T细胞的技术。
以上技术目前仍在专利申请中，因此没有透露更具体的技术手段。
1.8 Kite Pharma
Kite以业内CAR-T疗法的先驱者之一而闻名。其主导的CAR-T疗法Yescarta已于2017年10月获FDA批准在美国上市。
在CAR-T疗法之外，Kite同时也在开发TCR-T疗法。其中在研KITE-439近日发布临床Ⅰ期实验的早期数据，结果表明靶向16型HPV（HPV-16）E7蛋白的KITE-439能够让部分HPV-16阳性癌症患者获得部分缓解。
在Ⅰ期临床的早期阶段，共有8位转移性HPV-16阳性肿瘤患者接受了KITE-439治疗（表达E7 TCR的T细胞疗法）。在最初接受TCR细胞疗法的6位患者中，回输的T细胞中，90-99%的细胞表面表达E7 TCR。
而且在患者接受治疗6周后，仍然可以在外周血液中检测到这种T细胞。这证实了E7蛋白是TCR治疗的病毒靶点。公司计划在年底之前递交使用KITE-439治疗HPV-16 E7实体瘤的IND。
图12.Kite-718研发进度
资料来源：Kite Pharma官网
Kite TCR-T疗法的另一候选产品Kite-718处于Ⅰ期临床状态，靶向的是MAGE A3抗原。这种癌症抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌，以及其他癌症中普遍存在。按设想，这款疗法有望能对多种实体瘤进行治疗。
在一项剂量递增的研究中，17名患有转移性实体瘤的患者在化疗后，接受了MHC Ⅱ类限定（MHC class II restricted），针对MAGE A3的TCR-T疗法。其中，4名患者出现了缓解，1名转移性宫颈癌患者出现了完全缓解，并持续了29个月。此外，3名患者出现了肿瘤尺寸的缩小，他们体内的TCR-T细胞水平在治疗的一个月后也有显著上升。这3名患者里，一名患有尿路上皮癌的患者在治疗后的第19个月时还处于部分缓解中。该研究中没有出现预料外的脱靶毒性，也没有出现和治疗相关的死亡事件。
2.国内研发TCR-T疗法的企业及临床进展
2.1香雪制药（香雪精准）
香雪制药于2012年开始率先开展应用TCR的肿瘤药物开发和TCR-T疗法研究，搭建了以TCR-T技术为核心的高亲和力的免疫治疗药物开发、临床治疗技术研发和转化平台。香雪制药同时拥有高亲和TCR-T和T细胞活化芯（HATac）两大技术，成为全球开展该技术研究和应用的领先企业之一。
2018年6月，广东香雪制药有限公司旗下独资子公司香雪精准医疗有限公司与国际生物制药企业Athenex成立了合资公司“Axis Therapeutics”。新公司通过整合双方的优势资源，建立针对肿瘤的细胞治疗全球研发和应用平台，共同推进TCR-T细胞治疗技术的研究、开发和临床应用的国际化推广。
香雪制药的高亲和TCR-T新药TAEST16001，目前正在国内开展临床Ⅰ期研究，并已经与凯杰（苏州）签署战略合作协议共同开发伴随诊断产品。初步研究显示TAEST16001的疗效、特异性、安全性均很好。
在接受治疗的6名患者中，2名患者显示出部分反应；4名患者表现稳定，其中2名在治疗后不久肿瘤坏死明显。此外，该疗法还表现出了可控的安全性，而且没有产生中枢神经系统的不良反应。
图13.香雪TCR-T细胞免疫治疗研发管线
图片来源：xlifesc
除了用细胞的形式来治疗之外，香雪也开发了HATac技术，把高亲和性的T细胞受体做成水溶性的分子——高亲和T细胞活化芯（HATac）。
HATac分子是TCR与pHLA形成的复合体。该分子一端通过识别肿瘤细胞呈递的HLA抗原来与肿瘤细胞结合，另一端通过TCR与病人体内的自身T细胞结合。肿瘤细胞可以通过这种分子被T细胞识别，进而被活化T细胞消灭。
像HATac这样的水溶性分子被业界认为是比TCR-T更具发展前景的治疗方法。目前，该技术已经可以系统性地将TCR的亲和力由微摩尔级提高到皮摩尔级，并借助TCR和功能分子的融合赋予T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。
图14.香雪TCR介导的HATac研发管线
图片来源：xlifesc
2.2 恒瑞源正
2015年7月江苏恒瑞医药集团有限公司与深圳源正细胞医疗技术有限公司合资成立恒瑞源正生物科技有限公司，主营免疫治疗产品开发，资金投向主要是MASCT、PD-1和实体瘤TCR-T。
恒瑞源正从接受了MASCT多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗并响应良好的肿瘤患者中，利用肿瘤抗原特异性TCR免疫组库测序技术，筛选出特异性靶向肿瘤细胞的TCR，并获得其遗传信息，建立针对不同肿瘤抗原以及适合不同MHC亚型人群的TCR库，以对肿瘤病人进行更精准的治疗。
目前，公开信息中未获得该公司的TCR-T相关项目进展。
2.3 优瑞科
优瑞科生物技术公司（Eureka Therapeutics）致力于开发针对实体瘤的新型T细胞免疫治疗。2006年在旧金山湾区成立，2007年在北京成立分公司。
优瑞科生物技术公司曾公布其专有的“ARTEMIS”抗体-TCR（AbTCR）受体平台的临床前研究数据。该数据证明AbTCR-T细胞与现有的抗CD19的CAR-T细胞具有一致的抗癌效力，但炎性细胞因子的产生显著降低，能够减少CRS（细胞因子突释综合征）和NT（神经毒性）的风险。
优瑞科的AbTCR将抗体的Fab结构域与来自γδTCR的效应结构域融合，将抗体识别的亲和力和特异性与T细胞的肿瘤细胞毒性潜力相结合。这样既可以利用内源性TCR信号转导途径，同时通过使用TCR-mimic（TCRm）抗体靶向肽-MHC复合物或使用常规抗体靶向细胞外抗原，具有灵活性。
与TCR-T平台类似，AbTCR能够与CD3复合物结合，使得抗原/AbTCR参与触发内源性T细胞活化和调节途径。
然而，与大多数TCR-T平台不同的是，基于γδ TCR的细胞内结构域和用于靶识别的抗体结合部分，AbTCR平台能够扩展到非MHC限制的目标（例如CD19），并且避免了与T细胞内源性αβTCR的错配风险。此外，γδ TCR亚基对CD3具有比αβTCR更高的亲和力，有利于增强下游转导信号。
图15.AbTCR的结构
图片来源：Cell Discovery、新浪医药新闻
2.4 药明巨诺
上海药明巨诺生物科技有限公司是一家专注于最新细胞治疗技术领域的临床阶段的创新型生物科技公司，由药明康德集团和美国巨诺(Juno)公司在2016年2月共同创建，-共同开展CAR-T和TCR-T疗法的研发和生产。
药明巨诺CAR-T产品JWCAR029的IND申请目前已获得国家药品监督管理局（CNDA）批准，这是国内首个获准临床的以CD19为靶点的CAR-T产品。
目前，公开信息中未获得该公司的TCR-T相关项目进展。
2.5 深圳因诺免疫
因诺免疫是一家细胞免疫治疗技术研发商，基于基因工程等技术，研发包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法等治疗方案，为肿瘤免疫治疗领域提供新方案。
因诺提交的CAR-T细胞产品“因诺卡替-19细胞注射液”新药临床试验申请已获NMPA正式受理，该产品主要针对成人复发或难治性急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤。
因诺和深圳市第二人民医院肿瘤科田耕博士团队在《Oncology Letters》杂志报道靶向NY－ESO-1的TCR-T细胞技术治疗难治或复发性肺癌患者的初步临床研究成果，展示了良好的安全性和有效性。
TCR-T细胞治疗晚期恶性肿瘤的临床研究(美国临床试验注册号：NCT02457650)，主要包括晚期转移性滑膜肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤及神经母细胞瘤等各类晚期恶性肿瘤。
2.6 深圳宾德生物
深圳宾德生物技术有限公司（Shenzhen BinDeBio Technology Co.,Ltd.）是一家以美国宾夕法尼亚大学CAR-T研究团队及中国科学院深圳先进技术学院为科研核心团队，以国际联合免疫治疗研究中心为科研基地，以CAR-T及TCR-T细胞免疫技术治疗血液病和多种实体瘤的高科技生物技术公司。
2.7 可瑞生物
可瑞生物成立于2015年，总部位于北京昌平的北大医疗创新谷，核心产品是通用型TCR-T(UTCR-T)，目前完成了关键技术平台和早期产品的建立，并开始规划和申报核心专利。据悉，可瑞生物已经建立了较完善的TCR-T研发技术体系，涵盖特异性肿瘤抗原筛选鉴定、T细胞免疫表位鉴定、表位特异性TCR克隆、TCR亲和力优化和TCR临床前验证等技术平台。目前可瑞生物计划在2019年末启动TCR-T治疗肺癌的临床试验。
可瑞生物构建了由靶抗原精准定位系统、TCR亲和力优化系统、高效临床级别慢病毒生产系统和成熟的基因编辑平台构成的核心技术体系，并正在规划一个含有8-10项专利的专利池，以全方位保护该技术体系。
图16.可瑞生物技术流程
*封面图片来源：https://pixabay.com
文 | 探针资本
编辑 | 郝翰
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愿你回望过去皆是无悔，展望前程已然不辜。