成功出海！传奇生物CAR-T产品获FDA批准上市，BCMA后继者如何破局？
今日，传奇生物BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请 (BLA)已获FDA批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)。这是中国首个获FDA批准的CAR-T产品，也是全球第二款获批的靶向BCMA的CAR-T疗法。传奇生物的cilta-cel商品名为 Carvykti，据悉定价为 46.5 万美元，略高于来自 BMS 的同靶点 CAR-T 疗法 Abecma，后者定价为 41.95 万美元。
前不久在BCMA CAR-T赛道上才刚传出了好消息，信达生物与驯鹿医疗共同宣布，美国FDA已正式授予两家公司共同开发的全人源自体B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体自体T细胞（CAR-T）注射液孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。
cilta-cel的在美获批，标志着国产新药继PD-1后再次出海成功，同时也让人们再次将目光聚焦在BCMA靶点上。目前，BCMA赛道上还有哪些有力竞争者？他们背后是哪些国内外的创新企业在砥砺前行？让我们来一探究竟。
01
BCMA靶点与多发性骨髓瘤
BCMA是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269。根据研究显示，BCMA在B细胞的增殖和存活中起关键作用，主要在浆细胞和成熟B淋巴细胞中表达。目前，科学证据已表明，BCMA在多发性骨髓瘤中存在过度表达，并呈现随着疾病加重而表达增加的特点，因此，BCMA可谓是治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，同时也是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二常见血液恶性肿瘤。对于初治的多发性骨髓瘤患者，常用的一线治疗药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节类药物及烷化剂类药物。但是，这类一线治疗一般只能使大部分患者的病情稳定在3-5年，对于治疗有效的大多数初治患者来说，在经过疾病稳定期后，极有可能进入复发、难治阶段，多发性骨髓瘤因此被打上了“高复发率”、“无法治愈”的标签，而对这一疾病领域的药物研发也亟需破局。
BCMA靶点的出现，为变革复发/难治性多发性骨髓瘤疗法带来了新希望，靶向BCMA的CAR-T疗法、ADC疗法和双特异性抗体疗法成为了治疗这一疾病的破局点。
02
BCMA CAR-T疗法最受关注，国内药企临床数据优异
CAR-T疗法因其显著的治疗效果一直受到业内追捧，而BCMA作为治疗多发性骨髓瘤的理想靶点，把对BCMA CAR-T疗法的关注度推向了更高。
2021年3月，BMS与bluebird bio联合开发的、以BCMA为靶点的CAR-T细胞产品Abecma获得美国FDA批准上市，用于治疗复发或耐药多发性骨髓瘤，成为了全球第五款上市的CAR-T产品，同时也成为了首款针对BCMA靶点的CAR-T产品。
虽然Abecma的上市历程略显波折，但这一结果令聚焦BCMA赛道新疗法的药企备受鼓舞，同时也加剧了该赛道的竞争势头。
目前，这一疗法在国内外企业中均有布局，在国内，进行BCMA CAR-T疗法研发的药企进展都较为顺畅，除传奇生物获批外，科济药业、信达生物/驯鹿医疗、亘喜生物、恒润达生等企业的临床研究进展靠前。
▲ 国内部分BCMA CAR-T疗法研发企业
传奇生物：cilta-cel / JNJ-4528
cilta-cel是传奇生物与杨森合作开发的靶向BCMA的CAR-T抗癌药物，此前曾凭借治疗复发/难治性多发性骨髓瘤达到100%客观缓解率的临床数据而惊艳业内。这是一种结构差异化的CAR-T细胞疗法，包含一个4-1BB共刺激结构域和两个旨在提高亲和性的BCMA靶向单域抗体。
2021年12月，传奇生物发布了关于cilta-cel的最新数据，其对97例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行的1b/2期CARTITUDE-1研究结果显示，患者总缓解率（ORR）高达98%，在21.7个月的随访后，完全缓解率（sCR）达到83%。同时，2年无进展生存率（PFS）为61%，2年总生存率（OS）为74%。
临床试验中表现出的高有效率，也成为了传奇生物此次获批的基石。
信达生物/驯鹿医疗：IBI326/CT103A
紧随传奇生物cilta-cel之后的，便是信达生物与驯鹿医疗共同合作开发的IBI326，该药目前处于临床2/3期研究阶段。根据2021年ASH年会上展示的最新1/2期注册性临床研究结果，其试验共纳入79例受试者，在受试患者中，IBI326的ORR为94.9%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）为58.2%，且随着随访时间的延长，反应有加深趋势。回输后6个月、9个月和12个月的PFS分别为78.0%、76.0%和71.0%，整体数据展现了IBI326卓越持久的有效性和优异的安全性。
科济药业：CT053
科济药业BCMA CAR-T疗法的候选产品CT053同样进展较快，并因其优秀的临床数据获得了FDA孤儿药资格和NMPA的突破性治疗药物品种资格。在2021年ASH年会上，科济药业公布了CT053的最新研究进展，其数据来自于一项在中国开展的多中心的、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验——LUMMICAR-1研究，共纳入14名受试者。
数据显示，CT053的ORR为100%（14/14），其中78.6%（11/14）的患者达到严格意义的完全缓解（sCR），并且有9例患者持续完全缓解及以上（CR/sCR）超过12个月，92.9%（13/14）的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）。12个月的无进展生存率为85.7%(12/14)。
除以上企业外，国内药企正在对BCMA CAR-T疗法进行着新一轮的创新，比如，亘喜生物正致力于研发靶向BCMA/CD19的双靶点CAR-T疗法，西比曼生物则从CAR-T药物制备工艺方面进行着创新，其候选药物C-CAR088在中国的IND申请已于今年获批。
03
已有产品获批上市，海外药企加剧BCMA CAR-T竞争态势
在国外，除了已经上市的Abecma外，Eureka、Poseida、Allogene等企业的BCMA CAR-T疗法值得关注，但目前来看，这些企业的候选产品大都处于初期临床阶段，需要更加详实的数据对疗法效力进行支撑。
▲ 国外部分BCMA CAR-T疗法研发企业
由Poseida Therapeutics设计开发的，是靶向BCMA的同种异体CAR-T候选产品——P-BCMA-101，根据2021年ASH年会上Poseida最新公开的1/2期PRIME临床试验中期结果，共有98名患者接受了P-BCMA-101的给药，该药展现出了较强的抗肿瘤活性，且在所有患者中耐受性良好。同时，Poseida提出，P-BCMA-101与利妥昔单抗联合使用是目前观察到的最佳治疗方案，该疗法纳入了14名患者，其ORR为78%，部分缓解或完全缓解率（VGPR/sCR）为43%，在数据截止时的总生存率（OS）为100%。
而Eureka Therapeutics则是与Celgene旗下子公司Juno Therapeutics达成合作，共同开发靶向BCMA的CAR-T新药——JCARH125。目前，该药已进入1/2期临床试验阶段，但其最新数据仍然停留在2018年的第60届ASH年会上，试验共入组44名至少接受过三次治疗的多发性骨髓瘤患者，其ORR为82%，在最低剂量组，ORR为79%，完全缓解率（CR）为43%。
Allogene在众多开发BCMA CAR-T疗法的公司中独树一帜，主攻同种异体CAR-T，其候选产品ALLO-715正处于1期临床阶段。众所周知，2021年10月，Allogene因旗下候选药物的临床试验导致患者染色体异常而被FDA叫停了全部CAR-T疗法试验，直至今年1月，其暂停才被全部解除。ALLO-715的临床数据因此备受关注。根据2021年ASH年会上公布的最新数据，截止2021年10月14日，共48名患者入组，其ORR为71%，46%的患者取得了非常好的部分缓解（VGPR），CR/sCR在25%。
除以上公司外，还有Cartesian、Autolus等公司也在致力于新发多发性骨髓瘤CAR-T疗法的研发。
04
BCMA赛道百花齐放，ADC与双抗疗法正迎头赶上
目前，靶向BCMA的创新疗法并不局限于CAR-T领域，ADC疗法与双特异性抗体疗法也正在这一赛道持续地发光发热。
▲ 国内外靶向BCMA的ADC与双抗药物研发企业（部分）
靶向BCMA的ADC药物以葛兰素史克（GSK）最有代表性，其产品Blenrep已于2020年8月获批，成为全球首款被批准的抗BCMA疗法。
Blenrep的获批，是基于关键性DREAMM-2研究的临床数据，该项研究共入组了196例既往过度治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，入组患者被随机分为两组，接受每三周一次2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Blenrep治疗。
在2020 ASCO虚拟会议上，GSK公布了该研究的13个月随访数据。试验结果表明：在接受中位治疗的患者中(n=97)，2.5mg/kg剂量组的总缓解率(ORR)为31%(n=30/97)，3.4mg/kg剂量组的ORR为34%(n=34/99)。在2.5mg/kg剂量组中，58%（n=18）的患者病情取得了非常好的部分缓解，包括3例严格意义上的完全缓解的患者。
双特异性抗体疗法主要以BCMA和CD3为靶点，通过招募T细胞对BCMA高表达的骨髓瘤细胞进行杀伤。目前，尚未有靶向BCMA和CD3的双抗新药获批上市。
双抗疗法治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的潜力曾经因为安进的AMG 420而大放异彩，2018年，安进公布了关于AMG-420的临床数据，接受最高剂量AMG-420治疗的5例患者全部获得了严格的完全缓解（sCR），这一数据展现了AMG-420的强劲疗效。但是，由于半衰期较短，目前针对该药的临床试验已经暂停。针对半衰期较短的问题，安进还推出了另一款靶向BCMA和CD3的候选产品AMG701，不过，CRS风险对这款产品的临床试验造成了阻碍，安进同样选择最终中止了该临床试验。
除安进外，杨森、辉瑞、艾伯维、再生元等药企均布局了BCMA/CD3双抗疗法，并且都有较为理想的进展。
杨森的Teclistamab进展最为迅速，已经于2021年底向美国FDA递交了关于该产品的BLA申请，有望成为全球首款获批的BCMA/CD3双抗新药。根据2021年ASH年会上杨森公布的更新数据，中位随访近8个月，患者ORR为62%(93/150），58%达到非常好的部分缓解（VGPR），29%达到CR。
紧追其后的是辉瑞的elranatamab（PF-06863135），该药现已进入3期临床研究阶段，根据此前公布的临床1期数据，在共入组的30例患者中，接受每周215~1000 μg/kg有效剂量的20例患者总缓解率（ORR）为80％，其中6例患者达到严格意义上的完全缓解，3例患者达到很好的部分缓解，另6例患者达到部分缓解。最高剂量组（1,000μg/kg）的ORR高达83％（5/6例）。
此外，艾伯维的TNB-383B在临床1期实验中，其ORR达到了52%；再生元候选产品REGN5458的1期临床数据则展示了所有剂量组中35.6%的ORR，其中，81.3%的患者达到了非常好的部分缓解。
除了国外药企，和铂医药、岸迈生物等国内创新药企业也已经在该赛道进行了布局，由此来看，BCMA/CD3双抗的竞争态势已进入白热化阶段。
05
从临床数据看BCMA产品的疗效与安全性
治疗多发性骨髓瘤，BCMA固然是一个理想靶点，众多药企挤占BCMA赛道，也充分肯定了这一靶点的治疗潜力，但是，从目前临床数据来看，BCMA赛道显然还存在着不置可否的局限性：
首先，根据目前所有疗法的临床数据，一些疗法虽然已经获批上市或在疗效上十分显著，但是在安全性方面仍令人担忧。比如，GSK的Blenrep就曾因眼部副作用陷入争议，在其关键性DREAMM-2研究中，Blenrep会造成71%的患者出现角膜病变/微囊样上皮改变，而在DREAMM-2中国地区临床数据中，也有近四分之三的患者出现了角膜病变。由于眼睛相关的副作用在此前的药物中很少见，这一副作用引起了医生与研究者的担忧。
类似的眼部副作用，也出现在了阿斯利康靶向BCMA的ADC候选产品MEDI2228上。在其临床1期试验的不良反应中，58.5%的患者出现了畏光，其中17.1%的患者不良反应为3级或4级。因其试验的主要终点为评估安全性与耐受性，阿斯利康引用“安全性/有效性”作为停药原因，如今已将MEDI2228从产品管线中删除，不再推进临床试验。
此外，细胞因子释放综合征（CRS）作为CAR-T与双抗药物中较为严重的不良反应事件，目前发生率较高。比如，传奇生物的cilta-cel虽然疗效惊人，但是在其一项1b期研究中，93%的患者出现了CRS，最为严重的一名患者因CRS而死亡。就算是BMS与bluebird bio联合研发且已经上市的BCMA CAR-T药物Abecma，也不能忽视CRS。根据其随访超过2年的最新数据，在128例Abecma治疗的患者中，CRS发生率高达84%，虽然大多为1/2级，但是仍然有5例患者出现3级CRS，1例患者出现4级CRS，1例患者出现5级CRS。
此外，安进的双抗疗法曾经因疗效显著而备受关注，AMG420因药物半衰期短而终止研发，但是延长其半衰期的AMG701目前也处于暂停状态，据了解，AMG701在首个临床数据中披露，其CRS发生率在65%，其中9%的患者为3级CRS，虽然ORR已高达83%，但是由于需要优化FDA的安全监测和缓解措施，AMG701的进展已陷入停滞。
虽然对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者而言，在尚无有效治疗方案的前提下，可以接受一定的安全性风险。但未来在进一步的产品研发过程中，安全性问题仍将会是产业关注的重点之一。
第二，除了安全性外，BCMA的疗效目前并不稳定，一些候选产品在临床试验中展现的治疗效力并不理想。目前，最为见效的治疗手段还是BCMA CAR-T疗法，在国内，临床试验领先的企业其疗法的ORR均能保持在90%-100%之间，完全缓解率能维持在60%左右，最高可达83%。信达生物/驯鹿医疗与科济药业12个月的PFS能够保持在70%以上，而传奇生物更详细的数据表明，其候选药品2年的PFS已经达到了61%，2年的总生存率也高达74%。
有了国内数据的比较，海外药企的产品疗效却无法达到如此之高，其ORR基本在70%-80%之间，完全缓解率普遍在45%以下。就连已经上市的Abecma，其实数据也并不完。最新数据显示，中位随访24.8个月，其ORR维持在73%，仅有33%达到了完全缓解，好在PFS数据优异，18个月的PFS在65%，24个月的PFS在51%。
而在ADC疗法和双抗疗法中，除了辉瑞双抗疗法elranatamab的ORR达到80%外，其他疗法的ORR仅在50%或60%左右，Blenrep的ORR甚至只有31%，与 DREAMM-1临床研究中其ORR达到60%的数据相差甚远。
那么，这些疗效较为一般的候选产品，在安全性上怎么样呢？目前来看，这些药物的安全性似乎略有提高，以Allogene的产品为例，ALLO-715的CRS发生率在53%，均为1/2级；辉瑞双抗疗法elranatamab的CRS发生率虽高达73%，但是均小于2级；杨森Teclistamab与elranatamab类似，虽然CRS发生率在70%，但是均为1/2级，不过中性粒细胞减少症较为严重，发生率在65%，3级、4级则在40%。
由此可见，想要在BCMA赛道脱颖而出，众多药企不仅需要在疗效上下功夫，还需要确保更高的安全性，比如，革新药物的设计方式、开发除CAR-T、ADC、双抗之外的新疗法、改善药品制备工艺、挖掘BCMA在其他疾病领域的治疗潜力等。此外，目前很多候选产品还处于临床早期阶段，后续的治疗效力仍需期待。
有数据显示，多发性骨髓瘤药物在2017年的销售额接近140亿美元，预计到2027年将达到近290亿美元。BCMA药物拥有着不断增长的市场空间。在未来，期待有更多BCMA新药上市，为众多多发性骨髓瘤患者带来治疗希望，也期待BCMA靶点能够在其他疾病领域继续发挥潜力。
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