基因表达是指细胞在生命过程中，把储存在DNA序列中的遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子。基因的正常表达，才能使DNA发挥遗传作用，表现出特定的表观性状。基因的错误表达，例如在错误的时间或以错误的数量表达，会改变细胞的功能，从而导致疾病。
Syros Pharmaceuticals(纳斯达克代码：SYRS，以下简称Syros)，成立于2011年，总部位于美国马塞诸塞州，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发基因调控疗法，用以改善癌症和单基因疾病。Syros拥有一个专有的基因调控技术平台，该平台旨在系统地识别基因表达中的致病改变，并创造控制基因表达的药物，试图治愈其他基因组学方法无法解决的疾病。
目前，Syros已经建立了多样化的基因调控产品管线，适应多种实体瘤和血癌。Syros突破了当前通过抑制或以其他方式改变异常基因和蛋白质功能的治疗方法，而是另辟蹊径，通过调节基因表达来解决疾病问题，为患者创造了新的治疗机会。
Syros由基因调控和转化医学领域的三位专家Richard A. Young（现任董事会成员）、Nathanael S. Gray和James E. Bradner联合创立。Richard A. Young拥有耶鲁大学的博士学位，现在是怀特黑德研究所的成员和麻省理工学院生物学教授。Young博士在基因研究领域拥有资深经验。2012年5月，他被选进美国国家科学院，研究重点为控制每个细胞中基因表达程序的调节电路，包括绘制控制小鼠和人类细胞状态和分化的调节电路，并利用试验和计算技术确定信号通路、转录因子、染色质调节剂和小型RNA控制胚胎干细胞中的基因表达程序。2006年，Youn博士被美国知名科普杂志《科学美国》评选为科学，技术和商业领域的50名领先人物之一。他获得过众多奖项，例如宝来惠康奖学金，Chiron公司生物技术研究奖、耶鲁大学的威尔伯十字勋章。
▲ 创始人：Richard A. Young博士（图源：Syros官网）
其余两位创始人在基因调控和转化医学领域同样拥有资深经验，并且都有在哈佛医学院工作的经历。Nathanael S. Gray博士是哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所的生物化学和分子药理学教授；而James E. Bradner博士曾担任哈佛医学院的医学助理教授，现在是诺华生物医学研究所的主席。现任CEO为Nancy Simonian，她在生物技术领域深耕多年，拥有丰富的药物研发经历。Nancy博士的职业生涯始于哈佛医学院的助理教授和马萨诸塞州总医院的神经科工作人员。在加入Syros之前，她是生物技术公司Millennium的首席医疗官，领导了许多药物的成功开发，例如用于治疗成人多发性骨髓瘤的VELCADE；同时也领导了临床管道的开发，包括用于血液系统恶性肿瘤的NINLARO（已上市）和用于炎症性肠病的ENTYVIO（已上市）。在加入Millennium前，Nancy是生物技术公司Biogen的临床开发副总裁，在开发治疗多发性硬化症的药物AVONEX和TYSABRI的过程中发挥了核心作用。她目前是生物技术公司Seagen、生物技术创新组织(BIO)和达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会的董事会成员。
▲ Syros的总裁兼首席执行官：Nancy Simonian
基因是微小的DNA片段，其中记录着通过转录过程生成蛋白质所需的信息。这些蛋白质对于生物的发育和生存而言至关重要。在人类的基因组中，只有约2%的DNA序列负责蛋白质编码，其余约98%的DNA序列因为不能编码蛋白质，在很长时间内被叫做“垃圾DNA”。但是最近的科学研究证明，一部分“垃圾DNA”中含有能够调节基因的DNA，可以决定激活或关停基因的时间和方式；它们还可以作为转录因子与DNA结合的场所，对转录过程进行调节。其中，有一种叫做增强子（Enhancers）的“垃圾DNA”，能够和协助激活转录过程的蛋白质相结合，提高转录效率。基因组中大量增强子富集的转录调控区域被称为超级增强子，能够大幅度激活基因的表达，且具有较高的组织特异性，在发育、肿瘤等过程中均扮演着重要的角色。超级增强子能够像调光开关一样，通过打开、关闭、上调或下调的方式控制细胞中的关键基因。Syros聚焦于基因控制原件超级增强子，并基于其对调控基因组学、疾病生物学和小分子化学的深入和综合理解，创建了基因调控专有技术平台，旨在系统高效地分析与人类疾病有关的未开发DNA区域，以研发控制基因表达的新型药物，为其它基因组学方法无法治愈的疾病提供帮助。基于自有的基因调控技术平台，Syros大力丰富其研发管线，目前其产品线包括临床开发中的三种研究药物以及临床前开发和发现研究中的多个项目。本文将重点介绍其研发进展最快的3种候选药物：他米巴罗汀（以前称为SY-1425）、SY-5609、SY-2101。
他米巴罗汀（Tamibarotene，以前称为SY-1425）是一种口服选择性视黄酸受体α(RARα)激动剂，用于治疗基因组定义的高风险骨髓增生异常综合征（HR-MDS)和急性髓细胞白血病(AML)患者亚群。MDS是一种骨髓疾病，患者的骨髓不能产生足够的健康血细胞，进而引发感染、贫血、自发性出血或瘀伤等症状。MDS具有向AML转化的风险。国际预后评分系统(IPSS-R)根据骨髓中原始细胞的百分比、染色体变化的类型和程度，以及在红细胞、血小板和中性粒细胞中发现的血红蛋白水平等因素将MDS患者发展AML的风险分为风险极低、低风险、中等风险、高风险、非常高的风险5个组别。研究表明，超过一半的HR-MDS患者最终会进展为AML。这种由MDS转化而来的AML，与原发的白血病并不完全一样，AML患者骨髓的造血细胞几乎全部都有异常，治疗起来更困难，疾病发展结果更差。Syros在一项较早的、现已完全入组的2期研究中证明，他米巴罗汀联合阿扎胞苷（一种新型去甲基化抗肿瘤药物）对不适合标准化疗的RARA阳性AML患者具有高缓解率、快速起效和临床意义上的持久性。目前，Syros正开展关于他米巴罗汀的两项试验。一项是SELECT-MDS-1（第3期），评估他米巴罗汀联合阿扎胞苷治疗新诊断HR-MDS的RARA阳性患者的安全性和有效性。关键试验的数据预计将在2023年第四季度或2024年第一季度发布，预计在2024年提交潜在的新药申请。他米巴罗汀已经于2022年获得FDA授予的孤儿药指定，用于治疗MDS。另一项是SELECT-AML-1（随机第2期），评估他米巴罗汀与阿扎胞苷和维奈托克联合治疗新诊断为AML的RARA阳性患者的安全性和有效性。试验的安全导入数据预计将在2022年下半年发布。SY-2101，是一种适用于急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的新型口服三氧化二砷(ATO)。急性早幼粒细胞白血病(APL)是AML的M3亚型，约占AML病例的10%。在APL中，血液和骨髓中有大量未成熟的造血细胞，称为早幼粒细胞。这种早幼粒细胞的积聚会导致体内正常血细胞和血小板的短缺，进而引发出血、感染和疲劳等症状，甚至导致死亡。静脉注射三氧化二砷(IV ATO)与口服全反式维甲酸(ATRA)相结合，可以治愈80%以上患者。IV ATO作为联合方案的一部分，需要患者保证在近一年时间里进行约140次长时间输注，对患者负担极大。在较早的1期临床试验中，每天给药一次的SY-2101证明了口服生物利用度、达到了批准的IV剂量范围内的暴露水平，并且通常具有良好的耐受性。目前，Syros正开展SY-2101的剂量确认研究，计划于2022年开展3期试验。SY-5609，是一种高选择性和强效的口服CDK7抑制剂，适用于部分实体瘤和血癌患者。剂量递增研究的数据表明，在多种肿瘤类型中，SY-5609展现了单药抗肿瘤活性，包括疾病长期稳定、肿瘤缩小和肿瘤标志物减少。目前Syros已经启动了扩展队列评估SY-5609联合化疗对胰腺癌患者的疗效；并计划启动1期单药试验，以评估SY-5609在广泛的血液系统恶性肿瘤中的疗效，包括B细胞淋巴瘤，如地幔细胞淋巴瘤。除了Syros独自开展的临床试验，SY-5609也在罗氏的1/1b期INTRINSIC试验中，与PD-L1抑制剂atezolizumab联合用于治疗BRAF突变的结直肠癌。
新药研发是一个非常艰难的事情，除了12-15年的超长研发周期，还有极高的研发失败风险。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验，而这5个化合物中只有大约一个能被批准上市。因此更多的研发管线在一定程度上意味着更高的研发成功率。为此，Syros积极寻找合作伙伴，寻找新治疗靶点，扩大适应症范围，积极研发下一代候选药物。目前Syros拥有两位战略合作伙伴。Syros和生物制药公司Global Blood Therapeutics (GBT)合作，以发现一种增加胎儿珠蛋白表达的口服药物，旨在为镰状细胞病和β地中海贫血患者提供功能性治疗；与此同时，Syros与生物制药公司Incyte Corporation合作，以识别和验证骨髓增生性肿瘤(MPN)中的新治疗靶点。此外，新药研发也是一件投资极高的事情。据不完全统计，全球的各大制药公司对于一个创新药物的资金投入，从最初到研发上市花费金额平均高达20多亿美金。从2011年成立，Syros共完成了9轮融资，融资总额高达近4.5亿美元。同时和GBT的合作，也为其带来了2000万美元的预付款和高达4000万美元的临床前研究资金，和Incyte的合作为其带来了1000万美元的预付款和总计1000万美元的股票收入。稳定的资金收入使得Syros能够持续为药物研发投入充足的经费。截至2021年9月30日，Syros2021前九个月研发费用为7308万美元，同比上涨55.4%。近日，Syros宣布将在4月份举行的美国癌症研究协会(AACR)2022年年会上，提供有关其cdk12抑制剂项目的最新临床前数据，并将于2022年下半年从中提名新的研发候选药物。Syros拥有专业的团队，成熟的技术平台，以及稳定的资金来源，使其能够开启更为丰富的产品管线。未来，期待Syros能够尽早拥有获批产品，实现多样化产品转化。