抗生素是治疗细菌感染的有效药物，拯救了无数人的生命。然而物极必反，抗生素在人类医学及农业生产中的大规模使用催生了广泛的细菌耐药性问题，特别是多种抗生素的联合使用更是促进了多重耐药性的产生。
细菌耐药性能够使细菌耐受临床治疗浓度的抗生素，导致抗生素失去治疗的效力。疾病控制与预防中心(CDC)统计，美国每年有近2.3万人死于抗生素的耐药性。据预测，到2050年，由多重耐药性造成的人类死亡数将增加到1000万，超过癌症的死亡人数，成为全球人类死亡的主要原因之一。抗生素耐药性问题已经被世界卫生组织（WHO）、疾病控制与预防中心(CDC)和美国传染病学会(IDSA)视为紧迫威胁。
解决抗生素耐药性问题迫在眉睫。基于这样的社会现实，生物制药公司Tetraphase Pharmaceuticals（纳斯达克股票代码：TTPH，以下简称Tetraphase）将与抗生素耐药性作斗争作为核心使命，旨在利用其合成化学平台研发克服抗生素耐药性的药物。目前，Tetraphase已经拥有了1款上市产品——抗菌注射剂XERAVA™（eravacycline），以及3种处于临床或临床前测试阶段的研究化合物。
Tetraphase设计了什么方法来克服抗生素耐药性问题？其上市产品是否得到了市场的认可？未来能否持续发力？
抗生素种类繁多，四环素作为一种广谱抗生素，具有良好的抑菌和杀菌作用，因此饱受关注。此前的四环素主要是天然四环素和半合成四环素。天然四环素化学机构不够稳定，易产生耐药现象；与天然四环素相比，半合成四环素抗菌效力更强，吸收性更好，临床应用更广泛，但是由于“半合成”特性，潜在的化学修饰遭到限制，适用范围较窄。 区别于天然四环素和半合成四环素，Andrew Myers博士及其科研团队首创的全合成化学技术首次实现了从基本组成部分进行全合成，能够合成和测试3000多种四环素化合物，克服了开发新型四环素的关键障碍。 Andrew Myers博士是国际知名的合成化学家，现任哈佛大学Amory Houghton化学与化学生物学教授。基于上述研发成果，Andrew Myers博士于2006年联合创立了Tetraphase。 凭借Andrew Myers博士的技术成果及广泛的四环素库，Tetraphase研发的新型抗生素不仅有助于解决细菌耐药性问题，还具有在非抗生素治疗领域的潜在用途，包括肿瘤学和炎症性疾病。 在走过16年新药研发漫漫长路后，Tetraphase成功利用其专有技术平台将一款全合成四环素产品推入商业化阶段，同时还拥有几款全合成四环素候选产品。 ▲ 可用于对外授权的管道产品（图源：Tetraphase官网） 02
第一种全合成氟环素抗菌剂，XERAVA抗菌效力显著
XERAVA ® (eravacycline) 是一种新型全合成的氟化四环素类抗菌药物，分别于2018年8月和9月获得FDA和EC批准，用于治疗18岁及以上患者的复杂腹腔内感染(cIAI)； 且Tetraphase已经于2021年在中国提交了NDA。 XERAVA对四环素核心结构进行了化学修饰，对结构修饰位点C7和C9的取代使其区别于任何天然或半合成四环素。试验表明，与替加环素相比，XERAVA在体外对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的效力高2至4倍，对大多数厌氧菌的效力高2至8倍。此外，2项关键临床试验报告显示，XERAVA较少引发与胃肠道相关的不良反应。 除了XERAVA，Tetraphase还有3种全合成四环素抗生素候选产品。 TP-271 是一种全合成四环素抗生素，对与呼吸道感染相关的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体具有体外有效活性，获得了FDA对静脉注射和口服制剂的合格传染病产品和快速通道指定，目前处于1期临床阶段。TP-6076 是一种全合成四环素抗生素，对多重耐药革兰氏阴性病原体具有体外有效活性，目前处于1期临床阶段。TP- 2846 是一种新型四环素抗白血病剂。临床前数据表明TP-2846具有在白血病细胞中抑制线粒体翻译并诱导生长停滞的潜力。Tetraphase在新药研发上的实力使其获得了资本的高度青睐，自成立以来，TetraPhase共完成了8轮融资，融资总额超2亿美元。 但这不意味着Tetraphase从未拥有过资金压力。XERAVA上市后，销售业绩惨淡，加上候选产品仍需投入高额研发资金，TetraPhase愈发难以为继。 2020年6月，Tetraphase与生物制药公司La Jolla Pharmaceutical Company(NASDAQ:LJPC，以下简称La Jolla ）签订最终合并协议，La Jolla以4300万美元的前期现金和根据或有价值权支付的1600万美元的潜在未来现金收购Tetraphase。 此前，生物制药上市公司AcelRx和Melinta均参与了收购Tetraphase的公开竞标，并签署了合并协议，但最终不敌La Jolla，纷纷失败。三家生物制药公司的争相竞标证明了Tetraphase的潜在价值。 对于Tetraphase来说，加入La Jolla的决定，大大提升了其上市产品XERAVA的净销售额，从而获得发展新动能。 2019年，XERAVA全年净销售额仅为360万美元。在La Jolla收购Tetraphase后，2021全年，XERAVA在美国的净产品销售额增长到1010万美元，同比增长率为23%，比2019年增长180%。站在La Jolla的角度，通过这次收购，La Jolla扩大了产品组合，增强了商业竞争优势。La Jolla 总裁兼首席执行官 Larry Edwards表示，和Tetraphase的整合，使La Jolla增加了净销售额，并降低了运营成本。La Jolla虽然仍处于亏损状态，但是亏损金额逐年降低，展现了巨大的盈利潜力。 ▲ La Jolla财报（数据来源：La Jolla官网） 除了Tetraphase的四环素类抗菌药物XERAVA，La Jolla还有一款在售产品——血管收缩剂GIAPREZA™（血管紧张素II），分别在2017年12月和2019年8月获得了FDA和EC批准，用于治疗感染性或其他分布性休克成人的血压。 生物制药公司在前期更侧重专业的生物医药知识，用于产品研发；后期则更侧重于组织管理和市场推广能力。作为一家拥有两款上市产品的公司，La Jolla在这方面显示出了与之匹配的团队实力。 作为Tetraphase的首席执行官，Larry Edwards拥有丰富的营销和管理经验。在学历方面，他拥有俄亥俄大学商业和医疗管理学士学位。在工作经历方面，在Tetraphase任职期间，他担任过营销副总裁、商业运营副总裁、首席商务官、首席运营官等职位。在加入Tetraphase前，他担任过生物制药公司Cubist Pharmaceuticals革兰氏阴性特许经营业务部门的高级营销经理，以及默克公司艰难梭菌和新传染病产品全球营销总监。 在Tetraphase被La Jolla收购后，Larry Edwards成为了La Jolla的总裁、首席执行官和董事会成员。而La Jolla的董事长由Kevin Tang担任。 Kevin Tang自2014年来一直担任La Jolla的董事长，他拥有经营管理多家生物制药公司的丰富经验。他曾在2002年创立了专注于生命科学的投资公司Tang Capital Management并担任总裁；曾担任制药公司Odonate Therapeutics的董事长兼首席执行官、制药公司Heron Therapeutics的董事长、制药公司Penwest Pharmaceuticals的董事（2010被Endo Pharmaceuticals收购）、生物技术公司Ardea Biosciences（2012年被AstraZeneca PLC收购）的董事、生物制药公司Trimeris的董事。 Tetraphase采用全合成化学技术克服抗生素耐药性问题，上市产品销售情况良好、研发平台实力强劲、新产品增长动力充足、领导团队营销管理经验丰富，多重因素助力Tetraphas保持稳中向好的发展趋势。