首个外资核药生产基地在浙江正式开建！
7月2日，诺华在中国的首个放射性药品生产基地在浙江海盐举行奠基仪式，正式启动工程建设。此生产基地选址浙江省嘉兴市海盐县核技术应用（同位素）产业园，投资总额预计6亿元人民币，预计在2026年底投入生产，届时有能力批量为中国患者提供肿瘤精准治疗所需的创新药物。
基于这一生产基地，诺华不仅可以快速响应中国患者的临床需求，同时显著提升诺华全球的放射配体疗法产能。此基地的建成投产将加快诺华将创新型放射配体疗法引入中国的步伐，造福有临床需求的国内肿瘤患者。与此同时，这是中国首个核药领域外资项目，也是进口原研放射性配体疗法逐步进入中国市场的信号。
诺华两款拳头产品Lutathera、Pluvicto尚未在国内获批上市，已在中国启动多项临床研究。2023年进博会期间，诺华方面曾提到，有望在2024年在中国提交Pluvicto的注册上市申请。近期诺华接受采访表示，目前Pluvicto的注册申请正按计划推进，“我们正与相关监管机构紧密合作，以期尽快完成审批流程”。
产能与配送，核药的两大拦路虎
放射性配体疗法将靶向化合物（配体）与放射性同位素结合，形成放射性配体。进入血液后，放射性配体与癌细胞上的特定标志物或受体结合，一旦结合就释放放射性同位素，破坏并杀死癌细胞。相比于传统的肿瘤治疗法，放射性配体疗法具有对肿瘤精准靶向、强力杀伤、限制损伤周围组织的优点。
放射性配体疗法由两个主要部分组成：放射性同位素和细胞靶向化合物或配体。治疗性放射性同位素在特殊的核反应堆或发电机中生产，运送至生产设施，结合放射性同位素与细胞靶向化合物。后将成品放入小瓶中，经过质量测试，包装到特殊的铅屏蔽容器中，并作为即用型疗法直接运送到医疗机构。
一方面，放射性同位素原料面临着全球短缺问题。目前同位素主要采用反应堆、加速器两种方式生产，大量反应堆集中在欧美地区。预计到2030年，全球多个现役反应堆将关停，将导致全球医用同位素供应紧张。全球性核素短缺进程到来比预计更快。上月，BMS通过收购RayzeBio得到的RYZ101管线Ⅲ期临床新患者入组暂停，原因是RYZ101的核素原料锕-225（Ac-225）供应短缺。
即使是全球核药“领头羊”，诺华也经历过产能与供应链问题。2023年上半年，Pluvicto的全球生产供应遇到问题，导致分销延迟、药物断供，导致患者服药延迟和推广受阻，出现“排队等不到药”的情况。直到10月底，FDA才将Pluvicto剔除出药物短缺名单。
为了解决迫在眉睫的产能问题，诺华在近五年内加速生产基地布局，包括在意大利、西班牙、美国等设立核药生产基地。今年1月，FDA批准诺华在印第安纳波利斯的生产基地进行Pluvicto的商业化生产，这是诺华目前最大的核药生产基地，12小时可触达全美患者。为了应对潜在激增的需求，诺华还将在西班牙建造一座工厂，扩大欧洲产能。首席执行官Vas Narasimhan表示，诺华希望通过4个设施建设，到2024年实现每年交付超25万剂药物。
另一方面，受限于放射性同位素的半衰期，药物活性会在特定时间段内减弱，因此需要及时递送和施用给患者。由于给药时间窗口有限，这些药物通常以单人剂量的形式生产，并考虑运输距离与周期的药物递送。不仅需要成熟、完备的上下游产业、核药房配套，还要求一定范围内存在有核药临床使用资质的医疗机构。
早在2018年Lutathera在美上市时，诺华就在核药运输难度和临床应用上吃过亏——Lutathera最初销售额增长非常迅猛，获批的第一年就实现了1.67亿美元的营收，第二年增长到了4.41亿美元，但是随后便停留在顶峰。原因之一在于，医疗机构资质和生产运输周期限制了Lutathera的大面积推广。如果有能力提供治疗的医疗机构收诊患者饱和，Lutathera的销量将进入瓶颈。
再看Pluvicto，以美国患者为例，今年1月新工厂获批之前，Pluvicto需要从意大利工厂发货，接受海关、FDA等检查。但Lu-177的半衰期为6.647天，Pluvicto的药物保质期仅有5天，任何天气影响或检查延误都可能导致药物失效。
受半衰期影响，中短期核素药物需要借助核药房/药物中心的网络实现生产和输送。中国的核药房资源基本集中在中国同辐、东诚药业两家公司。对于新兴核药企业而言，自建核药房面临着较大的时间和资金压力，建设周期基本要3年起，单个核药房的投资大概超过4000万。因此，未来新兴核药企业会先着重在单品类竞争上塑造优势，再与中国同辐、东诚药业等企业的核药房资源进行合作。
相较之下，根据UNM college of pharmacy官网数据，全球约有600多家放射性药房，仅美国有400多家放射性药房。根据美国核药房代表企业Cardinal Health官网数据，其拥有超过130家核药房，逾30台回旋加速器，能向全美95%以上医疗机构提供3小时内配送服务的供应链能力。对于“不差钱”的外资诺华，在中国境内核药房的运营模式是选择“合作共享”还是“自立门户”值得持续关注。
中国首个核药外资项目
在中国，政策促进和产业链建设正在持续发力，打破核药在产业链、供应链上面临的高壁垒。放射性药物产业在中国已成为国家重点支持的战略性新兴产业，是促进医疗卫生事业高质量发展的基础产业之一。
2021年6月，国家国防科技工业局、科技部、公安部、生态环境部、交通运输部、国家卫生健康委、国家医疗保障局、国家药品监督管理局等8部门正式发布《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》。这是我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件，为放射性药物行业进一步发展设立了总体框架。
2023年4月，国家药监局发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》，鼓励以临床价值为导向的放射性药品创新，鼓励境外已上市原研放射性药品在我国境内进口注册，并提出将对临床急需的放射性药品上市许可申请给予优先审评审批。
诺华基地所在的海盐县核技术应用（同位素）产业园，占地1900亩，依托秦山核电重水堆的独特优势，打造集核素研究与制备、同位素标记化合物合成与应用、放射性药物研发与生产、核医学基础研究与临床转化、核应急救援为一体的全国医用同位素产业示范基地。目前，园区已引进核素、核药研发生产等项目16个，总投资额超55亿元。
据报道，诺华在海盐的生产基地选址综合考虑了地理交通便利性、政经社宏观环境，产能建设与市场发展，人员培训与国际融合，以及与专业医疗机构的紧密合作潜力，确保生产与全球最高标准接轨。另外，中国已经拥有发达的医疗保健和物流基础设施，有助于覆盖全国各地的患者。
与此同时，中国拥有着核药应用的巨大市场。“嘉兴发布”提及，此次项目将作为诺华放射性药品业务的中国区功能性总部，主要生产销售治疗前列腺癌的Lu-177核药。Lu-177是目前RDC最常用的核素，产生β粒子射线，并且有着近一周的半衰期，尤其适合小体积的肿瘤和转移灶的清除，全球获批药物包括诺华的Lutathera、Pluvicto。
据诺华2023年财报，全年营收454.40亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%；中国区营业收入达33亿美元，同比增长17%；第四季度单季度，中国区营收为8亿美元，同比增长38%。此外，在诺华圈定的优先发展地区中，中国仅次于美国，可见其对中国市场的重视。
诺华的放射性配体疗法布局
放射性配体疗法平台为诺华肿瘤学四大治疗平台之一，早期通过收购法国创新药公司Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起来。2017年10月，诺华以39亿美元收购了AAA，以及其主要产品Lutathera和技术平台。2018年，诺华再掷21亿美元收购生物制药公司Endocyte，合并到AAA旗下，获得了Pluvicto在内的多款候选管线资产。
2018年，Lutathera获得FDA批准上市，治疗SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。Pluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者。以Lutathera、Pluvicto为代表的放射性核素偶联药物（RDC）对于核药市场具有广泛的振奋意义，点燃了全球药企布局治疗性核药的热情。
全球范围内，诺华正在尝试Lutathera的联合用药，以及将Lutathera应用于胶质母细胞瘤和乳腺癌等扩展适应症。Pluvicto则有望成为前列腺癌二线疗法，且正在探索其在前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者等的疗效。
在药物结构上，RDC与ADC类似，主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素）构成。使用不同的放射性核素，可以实现显像或治疗功能，部分核素可兼备两种能力。
与此同时，诺华也在全球范围内通过收购与合作Biotech，布局前沿分子设计与创新型平台技术，丰富下一代核药管线资产。截至2023年，诺华在全球共有约10款放射配体疗法相关的在研产品，覆盖一系列肿瘤疾病。
2021年3月，诺华与SOFIE Biosciences子公司iTheranostics达成了一份转让协议，获得了开发和商业化新靶点FAP（成纤维细胞活化蛋白）靶向剂库（包括FAPI-46和FAPI-74）治疗应用的全球独家权利。
同年4月，诺华与Artios Pharma达成13亿美元的全球合作，利用Artios的专有DDR技术平台，开发并验证下一代DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR）靶标，以扩充诺华的放射性配体疗法（RLT）管线。
2024年5月2日，诺华又以10亿美元首付款收购核药初创公司Mariana Oncology，利用其独有的多肽发现平台系统（PDPS），根据诺华指定的靶点，发现和优化创新大环肽。这些大环肽可能用于与放射性配体偶联，或者应用于其他治疗和诊断用途。
回看诺华2023年财报，Pluvicto销量表现不俗，全年营收达9.80亿美元，同比增长261%，增长势头迅猛。另一款放射配体疗法Lutathera也实现了销售增长，2023年营收6.05亿美元，同比增长28%。随着美国印第安纳波利斯的生产基地通过FDA批准、在潜在的药物市场获批上市，诺华核药在2024年或将迎来持续放量。
* 参考资料：
核药行业白皮书：梳理全球近7000条管线，在靶点、配体、核素创新中竞赛https://mp.weixin.qq.com/s/dLCXg2qbOeBFxxAOgw7kRA
跨国药企持续加码放射性药物，百亿赛道如何突破产能瓶颈？
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27934261
*封面来源：123rf
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