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37.6亿元！诺和诺德又敲定一项基因药物合作
根据协议条款，Korro将有资格获得高达5.3亿美元（约合37.6亿人民币）的付款，包括预付款、开发付款和商业里程碑付款，以及分级特许权使用费和研究资金。Korro将通过临床前开发推进最多两个项目，随后诺和诺德将有权自行决定推进这些项目的临床开发和商业化。
利用OPERA™平台，开发可逆、瞬时、可定量的RNA编辑疗法
Korro是一家RNA编辑疗法开发公司，由知名风投机构Atlas Venture于2018年创立，专注于发现和开发新型精准基因药物。截至目前，Korro完成了4轮共计2.775亿美元的融资。
2023年7月，Korro与细胞再生技术开发公司Frequency Therapeutics宣布达成最终合并协议。根据协议，两家公司将以全股票交易方式合并，成立一家基因疗法开发公司，以推进发展Korro Bio的RNA编辑项目组合。新公司以 Korro的名义运营，并以“KRRO”股票代码在纳斯达克上市交易。
合并前Frequency Therapeutics 的股东预计将持有合并后公司约8%的股份，合并前Korro的股东预计将持有被合并公司约92%的股份。此次合并交易旨在将Korro Bio的先导项目AATD迅速推入临床阶段，并推进公司的管线。
据其官网显示，目前Korro构建了一个专有的模块化技术平台——OPERA™（Oligonucleotide promoted editing of RNA，寡核苷酸促进的RNA编辑）。该平台利用人体天然的碱基编辑系统，通过催化RNA上的单个碱基变化来修改蛋白质序列和功能，以实现精确的RNA编辑。
具体来说，OPERA™通过提供可以靶向特定RNA序列的工程寡核苷酸，来招募内源性腺苷脱氨酶（ADAR）到特定位置，进而催化单个碱基变化以修改蛋白质序列和功能，最终实现对单个RNA碱基的精确且短暂的编辑。
而ADAR酶是一类在人体内各组织中广泛表达的腺苷脱氨酶。其作用机制是ADAR与RNA结合，通过使腺苷A脱氨基转变为肌苷I来改变RNA分子序列。而在翻译过程中，肌苷（I）不是典型的RNA碱基，它与鸟苷G之间的结构相似性使它会被细胞的翻译机制读取为鸟苷（G），从而实现A→G的RNA编辑。
与DNA编辑相比，RNA编辑方法安全性优势明显。因为它无需CRISPR-Cas9、碱基编辑器或先导编辑器外来的存在潜在免疫原性的蛋白质，进而避免了与之相关的潜在毒性危险。其次，RNA碱基编辑是可逆的，且编辑效果与剂量相关。因此，该RNA编辑方法不会对基因组进行永久性的改造，能够最大程度降低基于DNA的永久性基因编辑的不良影响，例如脱靶编辑等。
基于OPERA™这一技术平台，Korro能够开发可逆、瞬时、可定量的RNA编辑疗法。目前，Korro布局了4个在研候选产品，适应症包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症以及疼痛等。
其中，针对AATD的候选管线项目KRRO-110进展最快。AATD是一种罕见的遗传性疾病，主要影响肺部和肝脏。这种疾病是由于编码AATD的基因发生突变，导致体内缺乏AATD酶。当AATD酶缺乏时，蛋白酶会在肺部和肝脏中积累，导致组织损伤和炎症。
KRRO-110旨在选择作用于RNA的ADAR，修复RNA上的病理性单核苷酸变异（SNV），恢复正常的A1AT蛋白的生产。根据Korro公布的数据，KRRO-110的基因编辑效率>50%。
此外，KRRO-110已在临床前模型中进行了概念验证。非人类灵长类动物（NHP）的体内临床前研究数据显示，正常A1AT蛋白占循环中总A1AT蛋白的85%。同时，基于对小鼠和非人灵长类动物的研究，Korro展示了KRRO-110的RNA编辑效率的高转化率，表明了其在人类中的潜在适用性。
据Korro介绍，KRRO-110的临床前开发正在进行，公司预计在2024年下半年提交监管备案，并预计在2025年下半年披露首次临床研究数据。
而回到本次Korro与诺和诺德的合作，目前双方并未公布所选候选项目的具体细节。不过，此次交易合作验证了Korro差异化RNA编辑平台的战略管线扩展，可应用于⼼脏代谢疾病等高发病率疾病。
根据Korro公布的财报，截至2024年6月30日，Korro的现金、现金等价物和有价证券为1.878亿美元。Korro表示，其现金、现金等价物和有价证券将足以满足公司2026年下半年的运营费用和资本支出要求。
诺和诺德：持续发力心脏代谢疾病领域，寻找下一个“司美格鲁肽”
2017年，诺和诺德的司美格鲁肽获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。自此，打开了诺和诺德在GLP-1市场的百年主战场。尤其是自2021年司美格鲁肽注射用减重剂型Wegovy获批用于长期体重管理以来，司美格鲁肽的销售额一路飙升。
根据诺和诺德公布的2024年上半年财报，2024上半年，公司实现营收1334亿丹麦克朗，同比增长24%。其中，司美格鲁肽的放量是业绩增长的关键因素。数据显示，司美格鲁肽3款产品合计销售额887亿丹麦克朗，同比增长43%，占诺和诺德总营收的2/3。
司美格鲁肽的火爆出圈，使诺和诺德晋级为医药界“新顶流”。然而，这一成功的背后仍面临诸多挑战。
首先，是产能供应问题。自获批减肥适应症以来，诺和诺德司美格鲁肽产能供应一度出现短缺。尽管诺和诺德自2023年开始不断出手扩大现有生产设施，投资多个生产基地。但据公告显示这些建设项目最早于2028年完成，解决不了诺和诺德目前产能短缺的问题。其次，是竞争对手的步步紧逼。作为诺和诺德的“宿命对手”，礼来同样在不断扩展Zepbound（替尔泊肽）的应用领域，并正在扩大其产能，在制造方面进行了多项重大投资。
为此，凭借司美格鲁肽带来的巨大资金，诺和诺德正在不断调整优化自身的研发策略和业务布局。不过，相较于其他大型跨国药企，诺和诺德成立一百来年以来，其布局并未涉及全产业链或多疾病领域，而是持续聚焦糖尿病、肥胖症、罕见病、心血管及其他严重慢性疾病这四大核心领域。
在诺和诺德举办的年度媒体沟通会上，其表示，“诺和诺德的企业战略植根于‘驱动改变，携手战胜糖尿病和其他严重慢性疾病’的使命之中，将继续强化在糖尿病、肥胖症治疗领域的领军者地位，巩固在罕见病治疗领域的领导力，并在心血管疾病和其他严重慢性疾病领域建立布局。”
其中，诺和诺德在肥胖、糖尿病和心血管疾病等心脏代谢疾病领域的布局尤为频繁。除前文与Korro的合作外，今年以来，诺和诺德接连出手，通过BD交易或收并购等方式不断扩充心脏代谢领域的产品管线。
例如，2024年1月4日，与Omega Therapeutics, Inc.和Cellarity Inc.两家美国生物技术公司达成研究合作协议，旨在研发更多心脏代谢疾病疗法；
2024年2月26日，与Neomorph签订合作和许可协议，用于发现、开发和商业化多个分子胶降解剂，用于心脏代谢和罕见疾病领域；
2024年3月25日，以10.25亿欧元的价格收购Cardior Pharmaceuticals，加强自己在心血管疾病领域的研发管线。
与此同时，诺和诺德也正在积极扩大司美格鲁肽的适应症范围。例如，2024年3月，FDA批准了Wegovy注射液的新适应症，用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。根据FDA新闻稿，司美格鲁肽是获批用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。
通过一系列合作交易与创新研发，诺和诺德在进一步稳固其在代谢减肥领域的霸主地位。同时，公司也正在积极丰富产品组合，通过发挥GLP-1在心脏代谢领域的潜力与技术创新，以期开发出继司美格鲁肽之后的又一重磅单品。
参考资料：1.猎药人俱乐部.《【前沿】开辟RNA药物开发新路径－－浅谈基于ADAR的RNA编辑》
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