Nat Commun︱臧星星团队发现免疫检查点抑制剂耐药的新机理和新疗法
撰文︱臧星星实验室
责编︱王思珍
免疫检查点的发现以及随后发展的免疫检查点抑制剂是癌症治疗领域中的一场革命[1]。CTLA-4抗体是第一个被FDA批准用于癌症治疗的免疫检查点抑制剂。目前最大的挑战是临床上大部分肿瘤病人对已批准的针对CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂耐药（非应答）。
2022年5月6日，美国爱因斯坦医学院的臧星星教授团队在Nature Communications 上发表了题为“The immune checkpoint B7x expands tumor-infiltrating Tregs and promotes resistance to anti-CTLA-4 therapy”的研究论文，首次揭示了肿瘤细胞表达的B7x是CTLA-4抗体耐药的机理，并且进一步发展了B7x抗体和CTLA-4抗体的一种联合疗法，该新联合疗法可克服耐药性。（拓展阅读：臧星星课题组最新研究成果，详见“岚翰生命科学”报道：Sci Adv︱臧星星团队首次发现免疫检查点B7-H3是代谢和肥胖的调节分子）
B7x是臧教授于2003年发现的一个属于B7家族的免疫检查点[2]，并随后解析了它的晶体结构和在小鼠模型中B7x抗体的肿瘤治疗作用[3]。鉴于B7x广泛高表达于多种人体肿瘤并和差的疾病进展及不良生存期相关[4]， 本研究中作者首先发现，在30种不同的人类肿瘤中，B7x基因表达和Foxp3阳性的具免疫抑制功能的调节性 T细胞呈正相关（图1）。在随后建立的多种小鼠肿瘤模型中进一步证实B7x阳性肿瘤中有大量调节性T细胞，并发现这种调节性T细胞具有更强的免疫抑制功能。这些数据表明B7x可能通过影响肿瘤微环境中的调节性T细胞从而抑制免疫功能和肿瘤免疫治疗效果。
图1 肿瘤微环境B7x和调节性T细胞呈正相关
（图源: John P, et al., Nat Commun, 2022）
作者进一步研究了B7x在肿瘤微环境中诱导大量抑制性T细胞的机理。B7x并不增加抑制性T细胞的增殖，但是它能促进常规CD4阳性T细胞转变成调节性T细胞。转录组分析和功能实验证明，B7x诱导的调节性T细胞基因表达谱和正常调节性T细胞有显著的不同，并且这种调节性T细胞比常规诱导的调节性T细胞有更强大的免疫抑制功能（图2）。B7x通过调节Akt/Foxo 信号通路活性和分布而增强关键转录因子Foxp3的表达，从而诱导调节性T细胞的产生。
图2 B7x诱导的调节性T细胞和正常调节性T细胞有显著的不同
（图源: John P, et al., Nat Commun, 2022）
CTLA-4抗体能够清除调节性T细胞。由于B7x广泛改变了肿瘤微环境中调节性T细胞的产生，表型和功能，作者进一步研究了它对CTLA-4抗体肿瘤治疗的影响。B7x阳性的肿瘤体内对CTLA-4抗体的治疗是耐药的，这种耐药性是通过调节性T细胞介导的。基于这些结果，作者进一步发展了B7x抗体加上CTLA-4抗体的联合治疗方法，发现这种联合治疗方法显著改变了肿瘤浸润免疫细胞的组成和功能，从而使对CTLA-4抗体耐药的肿瘤变得敏感，有较好的治疗效果（图3）。
图3 B7x抗体和CTLA-4抗体的联合治疗方法
（图源: John P, et al., Nat Commun, 2022）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30143-8
MD-PhD博士研究生Peter John为该研究论文的第一作者，臧星星教授为通讯作者。
臧星星 教授
（照片提供自：爱因斯坦医学院臧星星实验室）
臧星星，美国爱因斯坦医学院Louis Goldstein Swan 终身讲席教授, 实验室长期致力于新的免疫检查点研究，从发现到功能、结构、药物研发直至临床试验。如有兴趣申请臧教授实验室博士后，请发Email至：xingxing.zang@einsteinmed.edu。
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参考文献（上下滑动阅读）
[1] Zang X. 2018 Nobel Prize in Medicine awarded to cancer immunotherapy: Immune checkpoint blockade – A personal account. Genes & Diseases 5, 302-303 (2018)
[2] Zang X, Loke P, Kim J, Murphy K, Waitz R, Allison JP. B7x: A widely expressed B7 family member that inhibits T cell activation. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 100, 10388-10392 (2003)
[3] Jeon H, Vigdorovich V, Garrett-Thomson SC, Janakiram M, Ramagopal UA, Abadi YM, Lee JS, Scandiuzzi L, Ohaegbulam KC, Chinai JM, Zhao R, Yao Y, Mao Y, Sparano JA, Almo SC, Zang X. Structure and cancer immunotherapy of the B7 family member B7x. Cell Reports 6, 1089-1098 (2014)
[4] John P, Wei Y, Liu W, Du M, Guan F, Zang X. The B7x immune checkpoint pathway: From
discovery to clinical trial. Trends in Pharmacological Sciences 40, 883-896 (2019)
制版︱王思珍
本文完