Nat Commun︱王从义团队提出治疗肥胖和胰岛素抵抗的新策略
撰文︱义 诺
责编︱王思珍
编辑︱杨 婵
在过去几十年里，随着人民生活水平的提升及饮食结构的改变，肥胖发病率显著增加。肥胖是2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等代谢性疾病的主要危险因素[1-3]，因此开发更安全有效的肥胖干预及治疗方法迫在眉睫。肥胖不仅影响机体的糖脂代谢，也常导致异常氨基酸代谢[4-6]。前期研究表明，相较正常受试者，肥胖人群血浆中犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）浓度升高[7-9]，但导致Kyn积累的主要来源及其对全身代谢综合征的确切影响尚待充分阐明。
2022年6月17日，华中科技大学同济医学院附属同济医院王从义教授、周庆博士、熊飞助理研究员课题组在Nature Communications《自然-通讯》上在线发表了题为“Adipocyte-Derived Kynurenine Promotes Obesity and Insulin Resistance by Activating the AhR/STAT3/IL-6 Signaling”的研究。该研究结果揭示了肥胖个体中Kyn增加的主要来源于成熟脂肪细胞，而适量补充维生素B6有望成为科学的减肥方法，因此为肥胖的防治提供了新思路。
作者通过大样本研究证实,在正常、超重及肥胖人群,其血浆Kyn浓度与BMI 呈显著正相关, 且肥胖人群的血浆Kyn浓度显著高于超重及正常人群。同样,与正常对照组相比,高脂喂养导致小鼠血浆Kyn显著增加（图1）。
图1 肥胖人群及高脂饲养小鼠血浆Kyn浓度显著增高
（图源：Huang T, et al., Nat Commun, 2022）
营养过剩诱导脂肪细胞高表达氨基胺2,3-双加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1），从而促进色氨酸分解代谢产生过量Kyn并伴随维生素B6缺乏，加剧肥胖和胰岛素抵抗的发生发展。上述结果提示成熟脂肪细胞在Kyn代谢中发挥着核心作用。研究者随即应用脂肪细胞Ido1特异性敲除小鼠模型进一步确证成熟脂肪细胞是肥胖小鼠循环Kyn的主要来源，且在高脂饮食喂养的条件下，Ido1特异性敲除小鼠可以显著消除Kyn的积累，减轻其诱导的肥胖和代谢功能障碍（图2）。
图2 脂肪细胞Ido1特异性敲除小鼠Kyn降低,肥胖和代谢功能障碍减轻
（图源：Huang T, et al., Nat Commun, 2022）
机制研究表明，Kyn通过激活AhR/STAT3/IL-6信号通路破坏脂肪细胞脂代谢稳态，加剧脂肪细胞内脂质沉积，降低机体胰岛素敏感性。特异性敲除小鼠脂肪细胞中的AhR可有效减轻Kyn诱导的胰岛素抵抗。表型逆转实验进一步证实，IL-6受体阻断抗体Tocilizumab (TCZ)可通过阻断AhR下游IL-6信号通路，逆转Kyn介导的机体胰岛素抵抗（图3）。
图3 Kyn通过激活AhR/STAT3/IL-6信号通路,破坏脂肪细胞脂代谢稳态,降低胰岛素敏感性
（图源：Huang T, et al., Nat Commun, 2022）
基于上述机制研究，作者提出可通过补充促进Kyn分解代谢的辅助因子维生素B6，降低机体内Kyn积累，有效保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗（图4）。
图4 文章总结图：脂肪细胞来源Kyn加剧肥胖和胰岛素抵抗的发生发展
（图源：Huang T, et al., Nat Commun, 2022）
综上所述, 尽管该研究从肥胖人群、动物模型及体外细胞试验揭示分析了犬尿氨酸参与肥胖发病的可能机制以及作为潜在治疗靶点的可行性（图4），但在此基础上对研究成果进行临床转化应用，依旧需要不断的探索和实践。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31126-5
第一作者黄藤（第二排右9），第一作者高佳（第一排右4），通讯作者王从义（第二排右10）,通讯作者周庆（第三排右10），通讯作者熊飞（第二排右4）
（照片提供自：王从义教授实验室）
王从义教授团队近年来围绕肥胖及代谢综合征等领域进行了系统深入的研究，相关研究成果发表于Science Advances、Ann Intern Med、European Respiratory Journal、Cell Death and Differentiation、Diabetes及Diabetologia等国际知名期刊，部分研究成果正在开展临床转化。
王从义教授实验室招收优秀博士后人员2-3名, 要求近3年内在代谢或免疫学专业获得博士学位的毕业生。博士后待遇及考核按照华中科技大学同济医学院附属同济医院相关文件执行。有意者请直接将个人简历发至向老师邮箱tjkexiang09@foxmail.com。
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参考文献（上下滑动阅读）
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本文完