BMC Med︱陈力/唐玉涵团队揭示生物衰老在重金属与骨关节炎关系中的中介效应

撰文︱唐玉涵

责编︱王思珍

编辑︱杨   婵

骨关节炎(OA)是关节软骨、滑膜及其附属结构的慢性、进行性、破坏性的炎性病变。随着全球老龄化的日益加重，OA已成为世界范围内的重大公共卫生问题和老年人社会成本的主要来源。据报道，全球约1/10的>60岁中老年人患有OA，2017年全球OA年龄标准化点患病率为3.75%[1]。1990-2019年，我国膝骨关节炎新发病人数从368.39万人增至842.58万人，患病人数从4257.08万人增至10812.01万人。OA作为一种复杂的慢性疾病，其病因尚不清楚，而环境不良暴露被认为是其重要的危险因素。

重金属普遍存在于各种环境介质中，如空气、土壤、饮用水、食物等。大量人群的尿样、血清等生物样本重金属检测数据显示--人群已广泛暴露重金属。广泛接触重金属会导致人类各种疾病，如骨骼肌疾病[2]。既往动物研究提示，重金属暴露与OA的两大病变--关节损伤和炎症都有关。然而，关于重金属对OA影响的人群研究还非常有限，其潜在机制也尚不明确。

生物衰老是机体稳态逐渐下降的结果，被认为是重金属作用的靶点。重金属可通过调节线粒体功能障碍、氧化应激和DNA损伤等途径导致细胞衰老和机体早衰。流行病学研究也发现重金属与衰老标志物(如端粒磨损)呈正相关[3]。另一方面，生物衰老是OA的主要发病机制。研究表明，端粒长度与骨性关节炎发病率呈负相关，并且关节组织内细胞衰老可导致关节炎症，而靶向消除衰老软骨细胞可改善OA小鼠的关节退变[4]。综上，基于生物衰老对金属暴露和OA的重要性，该团队探究了生物衰老在重金属暴露与OA风险关联中的作用。    

2022年6月17日，华中科技大学公共卫生学院陈力/唐玉涵教授课题组在BMC Medicine上发表了题为“Biological aging mediates the associations between urinary metals and osteoarthritis among U.S. adults”的文章。该研究报道了重金属暴露对OA风险增加的单一与联合效应。在此基础上，作者进一步分析了重金属暴露，OA与生物衰老之间的相关性，并探讨了生物衰老在其中的中介效应。该研究发现了OA的危险因素，并发现生物衰老可能是重金属对骨性关节炎产生不利影响的潜在机制。

作者首先在National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）数据库中纳入分析对象。在1999-2016期间，46736人具有OA自报诊断信息，排除缺失9种尿液重金属（钡、镉、钴、铯、钼、铅、锑、铊和铀）以及尿肌酐检测信息的个体后，最终纳入12584名分析对象，其中包括1356名OA患者。然后作者通过多重逻辑回归分析了肌酐调整的金属浓度与OA风险的关联。其中，镉，钴，铯与OA风险显著正相关（FDR-adjusted P<0.05）（图1）。由于金属在疾病中的作用通常依赖于它们之间的协同或相互作用，于是作者进一步运用混合暴露分析模型，包括加权分位数之和（weighted quantile sum, WQS）回归和贝叶斯核机器回归（Bayesian kernel machine regression, BKMR），分析金属混合暴露与OA的相关性。两种分析方法均能评估环境化学物混合暴露对健康的不良影响，且两种模型一致地表明了金属共暴露与OA风险增加呈显著正相关（图1）。另外，多项敏感性分析也得到类似的结果，进一步说明了尿液重金属暴露与OA风险呈正相关。

图1 金属与OA相关性分析

（图源：Chen et al., BMC Medicine, 2022）

该作者接下来分析了重金属暴露、OA与生物衰老之间的相关性。作者纳入了3个衰老相关指标，包括反映细胞衰老的端粒长度，以及反映机体衰老的生物年龄和表型年龄。作者通过整合多种临床易获得的年龄相关指标，包括实际年龄、血清白蛋白、血清肌酐、血糖、糖化血红蛋白、C-反应蛋白、血清总胆固醇、血清尿素氮、血清碱性磷酸酶、收缩压、淋巴细胞百分率、平均细胞体积、红细胞分布宽度和白细胞计数，并运用不同的方法计算生物年龄和表型年龄[5, 6]。作者发现，OA患者的生物年龄和表型年龄显著高于非OA个体（P<0.001）。进一步的结果显示，多种重金属（镉、钴、铯、铅和铊）均与生物年龄和表型年龄正相关，镉和铯则与端粒长度负相关（FDR-adjusted P<0.05）（图2）。另一方面，作者发现以上三种衰老相关指标均与OA相关（FDR-adjusted P<0.05）（表1）。

图2 金属与生物衰老相关性分析

（图源：Chen et al., BMC Medicine, 2022）

表1 生物衰老与OA相关性分析

（图源：Chen et al., BMC Medicine, 2022）

之前的研究报道了重金属暴露对细胞衰老和年龄相关疾病的促进作用，同时生物衰老也被认为是OA的驱动因素。且上述的结果也显示了金属与生物衰老，生物衰老与OA风险的显著相关性。于是作者进一步通过中介分析探讨了生物衰老在重金属与OA相关性中的作用。作者发现端粒长度、生物年龄和表型年龄均对单个和混合金属的作用具有显著的中介效应，对混合金属作用的介导比例分别为9.5%，57.6%和48.3%（图3 A-C）。此前的研究显示机体衰老主要是由细胞衰老驱动。例如，将衰老细胞移植到年轻鼠体内会导致全身功能下降[7]。相反，抗衰老治疗药物对年龄相关疾病，如特发性肺纤维化和糖尿病肾病有很好的疗效[8, 9]。因此，该作者进一步探索了从金属到OA的潜在路径。序列中介分析表明，混合金属与OA的关联可由端粒长度-生物年龄路径以及端粒长度-表型年龄路径介导，介导比例分别为11.67%和9.84%（图3D-E）。这些结果提示金属可能会加速细胞衰老，导致机体衰老，最终加重OA进程。

图3 中介分析

（图源：Chen et al., BMC Medicine, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该团队首先分析了尿液多种重金属与OA风险的相关性，且单一和混合暴露模型一致发现镉，钴，铯是OA的危险因素；进一步从多个方面衡量了个体的生物衰老状态，再新颖地将生物衰老作为中介因素，并首次发现生物衰老在尿液重金属与OA关联中的显著中介效应。此研究主要提供的两个新发现不仅为OA风险因素的识别提供新思路，还初步探讨了重金属暴露作用的潜在机制。然而，该研究单点金属测量并不能完全反映个人的暴露水平，且该研究以横断面分析的方式进行了中介分析，难以推断因果关系，因此还需要进一步的研究来支持和推进该研究的发现。

原文链接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02403-3

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本文完