Nat Commun︱谭宏亮团队开发用于按需抗菌和细菌感染治疗的智能前药体系
撰文︱翁宇豪
责编︱方以一，王思珍
编辑︱方以一
细菌感染因其高发病率和高死亡率而成为全球健康威胁[1,2]。细菌感染治疗常用的方法是使用抗生素。然而，频繁和过度使用抗生素很容易导致细菌对抗生素产生耐药性，从而降低治疗效果。近年来，前药策略已被认为是一种克服细菌耐药性的有效解决方案[3]。其中，辣根过氧化物酶（HRP）和吲哚-3-乙酸（IAA）是一种被广泛证明非常有前途的前药体系。在该体系中，无毒的IAA会与HRP发生氧化作用产生活性氧自由基（ROS）而发挥治疗效果。然而，由于IAA和HRP需同时转运与IAA易被HRP预活化的矛盾关系，严重限制了HRP/IAA前药体系的实际治疗效果。因此，如何克服这一矛盾是利用该前药体系进行细菌感染治疗时亟待解决的关键问题。
2022年8月11日，江西师范大学化学化工学院谭宏亮教授团队在Nature Communications上发表了题为“Adenosine triphosphate-activated prodrug system for on-demand bacterial inactivation and wound disinfection”的研究。该研究构建一种三磷酸腺苷（ATP）激活的前药体系实现了细菌感染的按需治疗。利用聚丙烯酰胺（pAAm）水凝胶和沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）材料，通过在单一载体上协同运输HRP和IAA，同时避免了IAA的预活化，极大地提高了抗菌效果，为解决传统HRP/IAA前药体系同时转运和过早激活的矛盾提供了新的思路。
在该研究中，通过液滴微流控技术将负载有IAA的ZIF-8纳米颗粒和HRP共包埋在pAAm水凝胶微球中构建了一种具有ATP激活的HRP/IAA前药体系（图1）。在该前药系统（HiZP）中，利用ZIF-8纳米颗粒和pAAm水凝胶微球的协同作用，不仅实现了HRP和IAA的同一时空时空上的运输，而且ZIF-8的尺寸选择性使预加载的IAA与HRP物理隔离以有效避免其过早激活。更重要的是，结合细菌生长过程中分泌的ATP作用，ZIF-8纳米颗粒能够分解和释放预加载的IAA前药与pAAm水凝胶微球中的HRP发生反应，从而实现智能按需抗菌。
图1 HiZP的制备工艺和抗菌机理示意图
（图源：Weng, et al., Nat Commun, 2022）
通过分析细菌死亡过程中的标志物ROS、ATP、DNA、细菌膜等，对HiZP的抗菌机制进行了深入的研究。结果发现HiZP一旦被活细菌生长过程中产生的ATP激活，其会产生并释放ROS破坏细菌膜，导致细菌的死亡。而细菌膜被破坏时释放的胞内ATP又可以进一步加速HiZP的激活。上述循环增强了HiZP产生ROS的产率和速度，从而实现高效的抗菌性能（图2）。同时，ROS的强氧化性能不仅使得HiZP具备优异的广谱抗菌性能，而且对耐药性细菌也具有优异的杀菌效果。
图2 HiZP的抗菌机理研究
（图源：Weng, et al., Nat Commun, 2022）
在此基础上，作者以小鼠伤口感染为模型，研究了HiZP的细菌感染治疗效果。评价了在不同治疗条件下小鼠伤口感染模型的创面愈合能力（图3）。通过观察不同组别的小鼠伤口可以发现，经HiZP处理后的创面未出现红斑水肿，且创面在2天内逐渐结痂，与未感染创面组的观察结构十分相似。且在HiZP处理的未感染创面组中，没有出现不良反应，体现了HiZP对正常组织的毒副作用很小。同时，在治疗结束后，作者分别收集了各组别小鼠伤口处的细菌和组织，用于病理切片和菌群分析作为进一步的数据支持。结果表明，HiZP在智能灭活细菌和伤口细菌感染治疗方面具有显著的效果。
图3 HiZP对小鼠伤口消毒能力的研究
（图源：Weng, et al., Nat Commun, 2022）
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-32453-3
硕士研究生翁宇豪为该研究论文的第一作者，谭宏亮教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目和江西省自然科学基金项目的支持。
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参考文献（上下滑动阅读）
[2] Courtney, C. M. et al. Photoexcited quantum dots for killing multidrug-resistant bacteria. Nat. Mater. 15, 529–534 (2016).
[3] Jubeh, B., Breijyeh, Z. & Karaman, R. Antibacterial prodrugs to overcome bacterial resistance. Molecules 25, 1543 (2020).
本文完