Nat Commun︱刘宝华团队创建新型可中年预测器官衰老与寿命的衰老实时监测小鼠模型

撰文︱王   明

责编︱方以一，王思珍

编辑︱杨彬薇

衰老是老年慢性疾病的最大危险因素，干预衰老可以从源头上预防老年慢性疾病的发生发展，然而衰老研究面临的一个重大挑战是缺乏活体实时监测报告系统。人到中年，身体各组织器官开始走下坡路，衰老进程已经启动。近年来多项研究揭示，表观遗传修饰、基因转录谱以及蛋白质表达谱等在中年时期发生转折性的改变，诱发“中年健康危机”[1-3]。“上医治未病”，如果能在衰老早期（即中年时期）进行实时监测，在机体功能衰退而“未病”的状态时进行干预，这无疑将更有效地预防和治疗衰老相关疾病，促进健康衰老。

衰老实时监测报告系统能追踪体内衰老细胞，利用新发展的单细胞测序技术等分析体内细胞衰老，有助于深入解析系统衰老的分子机制，以及抗衰老药物的研发。已报道利用p16和p21作为衰老标志物构建衰老报告小鼠模型，显示伴随着衰老和炎症发生，p16和p21高信号标记的细胞逐渐积累增多，但对比分析发现p16和p21所指示的体内衰老细胞群并不一致，且p16更有效地报告癌变而非寿命[4-8]。目前没有一种分子标志物能标记所有类型的细胞衰老[9]，这是构建衰老报告系统所面临的巨大挑战，而且目前没有衰老监测报告系统关联自然衰老寿命，这亟待构建新的衰老实时监测系统进一步推动和完善衰老研究。

近日，深圳大学医学部刘宝华教授团队在Nature Communications上发表题为“A Glb1-2A-mCherry reporter monitors systemic aging and predicts lifespan in middle-aged mice”的研究。该研究团队构建了新型的Glb1-2A-mCherry（GAC）系统衰老报告小鼠模型，能实时监测系统衰老和器官功能衰退。研究发现，在小鼠中年时期，约20%比例的小鼠有着较高GAC荧光信号，有趣的是这群小鼠出现心脏肥大、心功能异常，且寿命显著缩短。研究数据表明该小鼠模型可报告中年健康危机，预测小鼠寿命。

细胞衰老时，溶酶体的数量增多，溶酶体中的β-半乳糖苷酶的表达上升，在pH6.0时，检测衰老相关的β-半乳糖苷酶活性的染色方法（SA-β-gal staining）被广泛用于鉴定细胞衰老[10]。以此理论基础为出发点，研究团队设计构建了Glb1-2A-mCherry（GAC）报告系统，即在编码β-半乳糖苷酶的基因Glb1后插入（knock-in）编码mCherry荧光蛋白的序列，用于报告Glb1的表达水平。团队通过分析体内组织自然衰老，体外细胞复制性衰老，应激诱导的细胞和组织病理性衰老等实验证实，Glb1表达水平在衰老组织和细胞中显著上升，可以作为细胞衰老新标志物（图1）。

图1. Glb1在细胞和组织衰老中表达水平上升

(图源：Sun J et al., Nat Commun, 2022)

接下来，通过体外和体内监测mCherry荧光信号（GAC），与多种衰老标志物对比分析，证实mCherry（GAC）荧光信号能够有效标记衰老细胞，报告组织和系统衰老（图2）。

图2. mCherry（GAC）信号报告细胞和组织衰老

(图源：Sun J et al., Nat Commun, 2022)

在检测各年龄段小鼠活体荧光时，有趣地发现GAC信号在小鼠中年时间段（9~13月龄）表现出与实际年龄存在线性相关。进一步分析发现，这群中年小鼠中约20%比例的小鼠GAC荧光信号较高，有趣的是这些高GAC荧光小鼠出现心脏肥大、心功能异常，比低GAC荧光的小鼠寿命显著缩短（图3）。

图3. GAC实时监测系统衰老且中年预测小鼠寿命

(图源：Sun J et al., Nat Commun, 2022)

为进一步验证该小鼠模型的实用性，团队用博来霉素（bleomycin）处理GAC小鼠的肺部来制造病理性肺衰老模型。研究结果显示，博来霉素处理后GAC荧光信号呈指数级增加，而用衰老细胞清除药物达沙替尼与槲皮素处理后，GAC信号显著降低，相关衰老指标也显著改善（图4）。数据表明GAC小鼠模型能监测报告病理性衰老，可以用于抗衰老药物研发。

图4. GAC报告抗衰老药物治疗病理性肺衰老

(图源：Sun J et al., Nat Commun, 2022)

该项研究数据表明GAC小鼠模型能在衰老早期（即中年时期）实时监测系统衰老，可以用于挖掘衰老早期的分子标志物，将抗衰老干预策略置前，防治“未病”，进而更有效地预防和治疗衰老相关疾病。同时，该GAC衰老报告系统也有助于深入解析系统衰老机制以及抗衰老药物研发，有着良好的应用前景。

文章结论与讨论，启发与展望该研究证实Glb1-2A-mCherry（GAC）小鼠模型能实时监测系统衰老和器官功能衰退，并且中年时期GAC信号高预示自发性心肌肥厚与早死事件，提示GAC可以作为在早期预警特定器官功能减退以及系统衰老的生物标识。GAC衰老实时监测系统可以用于研究器官自然衰老或病理性衰老的机制，如心功能异常、老年痴呆、组织纤维化、代谢失调以及皮肤损伤等，以及筛选干预系统衰老的方法与手段。更重要的是，GAC衰老实时监测报告系统为研究“中年健康危机”及“未病先知、早防”的生物学基础提供了理想的动物模型。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34801-9#Sec2

深圳大学医学部刘宝华特聘教授是论文的通讯作者，医学部讲师孙洁、副研究员王明和硕士钟雅琦为论文共同第一作者。该研究得到国家基金委、广东省基金委、深圳市科创委等基金资助。

通讯作者：刘宝华教授

（照片提供自：深圳大学医学部刘宝华教授团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

刘宝华，北京大学学士，香港大学博士，国家杰青、国家优青，深圳大学特聘教授，博士生导师，基础医学院院长，国家生化工程技术研究中心（深圳）主任，深圳市系统衰老与主动健康重点实验室主任。任亚洲衰老研究学会秘书长，中国老年医学学会基础与转化医学分会副会长，中国生物物理学会衰老生物学专业委员会副会长，中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员，中国细胞生物学会衰老细胞生物学分会常务委员，《生理学报》、《心脏杂志》编委等。主持国家自然科学基金委、国家重点研发计划、香港研究资助局等科研基金，从事衰老机制与干预策略研究，阐明了基因组稳定性、表观遗传与代谢交互作用调控衰老的分子机制，发现了系列衰老干预策略，在Nature Medicine, Cell Metabolism, Nature Metabolism, Science Advances, Nature Communications, EMBO Journal, Elife 等国际高水平期刊发表学术论文。

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Schaum, N. et al. Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature 583, 596–602 (2020).

[2] Lehallier, B. et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat. Med. 25, 1843–1850 (2019).

[3] Marquez, E. J. et al. Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat. Commun. 11, 751 (2020).

[4] Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189 (2016).

[5] Grosse, L. et al. Defined p16(High) senescent cell types are indispensable for mouse healthspan. Cell Metab. 32, 87–99.e86 (2020).

[6] Burd, C. E. et al. Monitoring tumorigenesis and senescence in vivo with a p16(INK4a)-luciferase model. Cell 152, 340–351 (2013).

[7] Liu, J. Y. et al. Cells exhibiting strong p16 (INK4a) promoter activation in vivo display features of senescence. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 2603–2611 (2019).

[8] Omori, S. et al. Generation of a p16 reporter mouse and its use to characterize and target p16(high) cells in vivo. Cell Metab. 32, 814–828.e816 (2020)

[9] Gorgoulis, V., Adams, P. D., Alimonti, A., Bennett, D. C., Bischof, O., Bishop, C., … Demaria, M. Cellular senescence: Defining a path forward. Cell, 179(4), 813–827. (2019).

[10] Kurz, D. J., Decary, S., Hong, Y. & Erusalimsky, J. D. Senescenceassociated (beta)-galactosidase reflects an increase in lysosomal mass during replicative ageing of human endothelial cells. J. Cell Sci. 113, 3613–3622 (2000).

本文完