干货分享 | 密封性研究经典案例系列之一：多样品混检

密封性研究经典案例系列之一

多样品混检

依据《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》，商业化生产的药品，需进行密封性检测。对于安瓿包装（塑料安瓿和玻璃安瓿）的制剂，需进行100%检测，其他包装类型应当根据操作规程进行抽样检查。

目前法规对于抽样频次和数量没有明确的规定，需“基于风险评估，以及产品开发、验证、生产阶段积累的包装密封性数据，开展商业化生产密封性检查。”一般抽样数量可按照GMP附件9中的抽样规则计算：

以批次量n=10000计算，抽样数量为51支，若批次量更大，抽样数量便会显得十分可观。目前线下密封性检测技术，均为单支检测，如果抽样量比较大，检测过程十分耗时，无法进行随线检测，快速反映生产情况。针对这种困境，斯坦德科创推出了多样品混检技术，借鉴新冠核酸检测的混检思路，可同时检测10支或者更多的样品，且方法的灵敏度不会因此而降低。

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腔体示例

腔体示意图

该腔体内含有10个独立的空腔，可以放置10个西林瓶；该腔体气孔位于腔体中央，10个空腔围绕气孔呈现环形排列，10个空腔的位置均有等同性。

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多样品混检——真空衰减法

方法开发

方法开发以10个样品作为一组，以组别作为研究对象，若一组样品中存在1瓶泄漏样品，则该组别为泄漏组别。

注：“-”表示该样品于前一个阶段检出，或者结果超出量程范围

时间参数确定

设置一组参数，观察阴性样品和阳性样品的检测结果（如上图所示）。

a）胶塞缺陷阳性样品

对比胶塞缺陷阳性样品和阴性样品结果，可以发现，前者与后者仅在循环1压力结果有差异，表明需设定循环1压力限值以将胶塞缺陷阳性样品检出；且在该参数下两者差异达到40mbar，该差异十分显著，足以区分阴性样品和阳性样品，表明该参数设定适合样品检测。

b）微漏样品

采用3µm阳性样品与引入3µm流量和5µm流量代表阳性泄漏。与阴性样品相比，微漏阳性仅循环2差压结果与之有明显差异，表明需设定循环2差压限值以将微漏阳性样品检出；且在该参数下3µm泄漏与阴性样品的差异达到30Pa，该差异十分显著，足以区分阴性样品和阳性样品，表明该参数设定适合样品检测。

若进一步将循环2测试时间从20s延长至30s（参数2），微漏样品与阴性样品差异性进一步增大，3µm泄漏与阴性样品的差异可以达到50Pa，这表明，该方法尚有很大的潜力，可以进一步提高灵敏度。若需要检测更低孔径的泄漏，可以采用参数2，若仅仅检测3µm泄漏，参数1已经足够。

c）中等泄漏

如果仅针对微漏和大漏设定参数，有可能遗漏中等泄漏（中等泄漏有可能低于大漏压力限值，从大漏检测逃逸，但微漏抽真空时间太长，有可能将其中的气体抽走，导致在微漏阶段亦无法检出），因此，设定了不同等级的中等泄漏，观察其检测情况。

在该项目中，中等泄漏的检测结果，在各个阶段均较微漏要高很多，因此，针对微漏设定的限值，可以确保中等泄漏样品的检出，无需进行特别关注。

限值设定

a）大漏压力限值

依据30组阴性样品（每组10支）的检测结果与胶塞缺陷阳性样品检测结果计算获得。

b）微漏差压限值

依据30组阴性样品（每组10支）的检测结果与3µm流量检测结果计算获得。

该限值通过线性方程计算，约相当于2µm的泄漏。

方法验证

操作

以10个样品作为一组，将阴性样品组别和阳性样品组别以随机的顺序排列，对检测程序进行验证。

阴性样品组别：10个阴性样品

阳性样品组别：9个阴性样品+1个阳性样品

可接受标准

1、阴性样品组别全部Pass

2、孔径≥3µm的阳性样品组别全部Fail

结果

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多样品混检——质量提取法

方法开发

由于多样品混检方法在真空衰减法中应用良好，故在质量提取法中挑战1µm 和 2µm 的灵敏度。

时间参数确定

针对微漏检测的关键参数——微漏抽真空时间和稳定时间，设置多组参数，其主要目标是通过通过延长抽真空时间降低本底值，延长稳定时间，增加阴性样品与泄漏样品的区分。

最终选择30s/15s的组合，该参数下阴性样品与2µm漏孔的差异达到5-6µg/min,差异明显。

限值设定

在本研究中设定两个检测限，2µm泄漏检测限LOD₁，依据10组阴性样品（每组10支）的检测结果与2µm漏孔检测结果计算获得。1µm泄漏检测限LOD₂由于仪器未配备1µm漏孔，无法获得1µm漏孔检测结果，以阴性样品上限作为检测限。

方法验证

验证结果显示，若以LOD₁作为检测限，可以检出≥2µm的泄漏，以LOD₂作为检测限，可以检出≥1µm的泄漏。

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多样品混检注意事项

腔体设计

• 尽量减少死体积

• 对称设计：不同的样品处于等同地位

• 非对称设计：验证放置位置的影响

仪器硬件

• 高灵敏度传感器：以使多样品混检保持与单样品检测相同的灵敏度

• 高真空度油泵：快速排空多腔室内的空气

验证程序

• 需验证不同位置的检出能力

样品检测

• 对检出泄漏的样品组别，需要重新评估哪一个样品泄漏

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