造福糖尿病患者！控糖更平稳，重回正常生活，胰岛移植先驱团队发表20年里程碑研究

对于1型糖尿病患者、血糖控制不佳的2型糖尿病患者，胰岛素治疗非常重要。然而，强化胰岛素治疗会带来严重低血糖风险。尽管新型胰岛素输送对此有所改善，但想要实现和维持血糖正常，同时改善低血糖，从生理上说更理想的方式是通过胰岛或全胰腺移植恢复β细胞质量。

过去20年，胰岛移植和全胰腺移植领域都开展了不少探索。两种移植方法都可以让患者不再依赖胰岛素，几乎消除严重的低血糖事件，并持续改善血糖控制。然而，胰岛移植的长期数据一直以来尚不充分。

近日，《柳叶刀-糖尿病及内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表了埃德蒙顿方案（Edmonton Protocol）团队在胰岛移植领域的20年经验，包括患者的长期结局，如存活率、移植物存活率、停用胰岛素和血糖控制情况等。

2000年，正是埃德蒙顿方案的提出开创了胰岛移植的新纪元。埃德蒙顿方案项目也是全球最大的胰岛细胞移植项目之一。20年后，他们再次证明，对于血糖控制困难的糖尿病患者来说，胰岛移植是安全、可靠，可以切实改变患者的生活。

《柳叶刀-糖尿病及内分泌学》同期评述文章指出，这是埃德蒙顿方案团队的又一项具有里程碑意义的研究，可能有助于推动胰岛移植的更广泛应用。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

“尽管如今胰岛移植只适合一部分患者，但这些研究结果显示了非常明确的概念证明，如果我们能够解决胰岛供应问题，并最大限度地减少或消除排异情况，未来这种治疗能够造福更多患有1型和2型糖尿病的儿童和成人。”该研究领衔学者，加拿大艾伯塔大学（University of Alberta）外科教授James Shapiro博士对此充满希望。

“这些数据确实有力地证明，基于细胞的疗法可以为糖尿病患者带来有意义和变革性的影响，”艾伯塔糖尿病研究所总监Peter Senior博士特别指出，“（胰岛移植）具有其他糖尿病治疗方法都难以实现的优势——舒适、可预测、稳定的血糖水平。”

▲James Shapiro博士带领的团队开发了革命性的埃德蒙顿方案以用于胰岛细胞移植，该方案被证明在过去20年中成功地改善了糖尿病患者的生活质量。（CREDIT: Richard Siemens）

这项研究报告了255名患者（58%为女性，85%为白人）数据。这些患者均为1型糖尿病成人（＞18岁）患者，过去20年期间（1999年3月11日~2019年10月1日）在艾伯塔大学医院接受同种异体胰岛移植，手术方式包括肾移植术后胰岛移植、单独胰岛移植或全胰腺移植前胰岛移植。这些患者共计接受胰岛输注700多次，其中94人（37%）接受了≥3次胰岛移植输注。

胰岛移植存活情况

中位随访时间7.4年，数据显示：

• 患者存活率达到90%（230人）。
• 近2/3（64%）的患者移植成功，移植物存活的中位时间近6年。移植物存活定义为空腹血浆C肽>0.1 nmol/L（C肽是胰岛素分泌的替代测量指标）。
• 70%（178名）患者的移植物持续存活（定义为存活时间≥90%的患者随访时间）。

分析移植物持续存活的患者特征发现：

• 在一直前，这些患者的1型糖尿病的病程更长（中位数33.5年 vs 26.2年；p=0.0003）。
• 年龄更大（中位数49.4岁 vs 44.2岁；p=0.0011）。
• 胰岛素需求更低（中位数0.53单位/kg/天 vs 0.59单位/kg/天；p=0.032）。
• 接受超过3次胰岛输注的患者比例显著更高（42%[75/178] vs 25%[19/77] ）。
• 但HbA_1c水平与未实现移植物持续存活的患者相似（8.2% vs 8.5%；p=0.23）。

此外，研究团队还发现，在移植后的前两周内联合使用两种抗炎药物（阿那白滞素+依那西普），可显著改善长期胰岛功能。

胰岛素需求变化和血糖控制情况

那么，移植是否转化为了临床益处呢？

数据显示，在接受两次或以上的胰岛输注（距离第一次移植的中位时间＞95天）后，79%的患者能够停用胰岛素（即实现“胰岛素非依赖”）。整体而言，移植物持续存活的患者，胰岛素停用率也更高（90%[160/178] vs 53%[41/77]；p<0.0001），血糖控制更好。

虽然随着时间推移，大多数患者不得不重新开始注射胰岛素，但所需剂量通常比他们最初的需要小得多，他们的糖尿病病情控制也更好。

随着时间推移，停用胰岛素的患者比例变化：

• 1年时为61%，

• 5年时为32%，

• 10年时为20%，

• 15年时为11%，

• 20年时为8%。

▲胰岛移植后的结局：患者存活率（A）、移植物存活率（B）、第一次胰岛移植后的胰岛素停用率（C）、停用胰岛素的总持续时间（D）。

“虽然停用胰岛素是一个很大的好处，但完全停用胰岛素不是主要目标，”Shapiro博士解释，“对患者来说，最大的目标是他们的生活更稳定了，这是变革性的——原本他们会因为血糖控制不佳、血糖时高时低的危险而丧失部分能力。”

而且，从血糖来看，在移植物持续存活的患者中，HbA_1c水平和空腹血糖达标的情况确实更普遍、更稳定。此外，多个低血糖指标在整个随访期间也显著改善，特别是在移植物持续存活的患者中。

▲首次移植前后的HbA_1c水平（D）和空腹血糖血清浓度（E）（图片来源：参考资料[1]）

安全性和并发症管理

接受移植的患者必须终身服用免疫抑制药物，这在某些情况下会导致皮肤癌或感染，但大多数此类并发症在研究期间并不致命。

相比移植物未持续存活，移植物持续存活的患者中，手术并发症的发生率较低（5%[23/443次输注] vs 10%[17/167次输注]；p=0.027），癌症的发生率较高（16%[29/178] vs 5%[4/77]；p=0.015），大多数是皮肤癌（67%[22/33]）。各组之间的终末期肾病和严重感染相似。

展望

目前，全球多个中心已经具备开展胰岛移植的试验能力，Shapiro博士希望这些结果能够在更多同道中加强对于胰岛移植的信心。

未来，Shapiro博士团队将专注于寻找更充足的胰岛细胞供应，以改善目前主要依赖已故捐赠者的现状。Shapiro博士领导的另一项临床试验表明，通过干细胞培养出的胰岛细胞可以安全植入糖尿病患者体内。

期待胰岛移植和相关技术的发展和应用，帮助更多糖尿病患者早日迎来真正治愈的一天。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Sharleen Imes, et al., (2022). Pancreatic islet transplantation in type 1 diabetes: 20-year experience from a single-centre cohort in Canada. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00114-0

[2] Rainer W G Gruessner. (2022). The current state of clinical islet transplantation. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00138-3

[3] World’s largest islet transplant program celebrates 20 years of changing lives for people with diabetes. Retrieved May 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/953244

[4] A.M. James Shapiro, et al., (2022). Insulin expression and C-peptide in type 1 diabetes subjects implanted with stem cell-derived pancreatic endoderm cells in an encapsulation device. Cell Reports Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100466

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