尿素循环障碍与高氨血症的诊断和管理建议指南
尿素循环障碍 (UCD) 是由于尿素循环酶缺陷导致的氮解毒/精氨酸合成先天性错误、氨基甲酰磷酸合成酶 1 (CPS1)、鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC)、精氨基琥珀酸合成酶 (ASS)、精氨基琥珀酸裂解酶 (ASL) 和精氨酸酶 1 (ARG1)，导致各自的缺陷（缩写为 CPS1D、OTCD、ASSD、ASLD 和 ARG1D；相应MIM 编号，分别为#237300、#311250；#215700；#207900；#207800）。它们还包括 N-乙酰谷氨酸合酶 (NAGS) (MIM #237310) 的缺陷，与 CPS1 和线粒体鸟氨酸/瓜氨酸逆向转运蛋白 (ORNT1) 的 N-乙酰谷氨酸 (NAG) 必需激活剂的缺乏有关，导致高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征 (MIM #238970)。
这些疾病的患病率可能超过目前的估计（1:8,000-1:44,000 出生，对于所有 UCD），因为不可靠的新生儿筛查和致命病例的诊断不足。完全缺乏症的临床特征是典型的，出生后几天会出现高氨血症昏迷，死亡率约为 50%，幸存者会经历严重的发育迟缓和反复发作的高氨血症危象。即使在具有更多不同临床表现和较晚发作（任何年龄）的部分缺陷中，过早死亡的风险也会增加。高氨血症的持续时间和严重程度与脑损伤密切相关， UCD 的及时诊断和治疗对于优化结果至关重要。 然而，UCD 的稀有性阻碍了单个中心甚至国家拥有循证管理的所有专业知识。因此，我们根据现有最高水平的证据制定了共识指南，汇集了来自多个欧洲国家的领先中心的所有已发表证据和经验，以帮助标准化、系统化和协调整个欧洲的诊断、治疗、程序和管理UCD。这些使用德尔菲方法制定的指南旨在供参与 UCD 患者护理的代谢专家、儿科医生、营养师、新生儿科医生、重症监护专家、成人医生、神经科医生、护士、心理学家和药剂师使用。
发病机制来自UPTODATE数据 uptodate:尿素循环障碍的临床特征和诊断与治疗
尿素循环将外周(肌肉)和肠道来源(摄入的蛋白质)的氮转化成可被排出体外的水溶性尿素。每次循环中有2mol氮(1mol来自氨，1mol来自天冬氨酸)转化为尿素。氨氮来自循环中的氨基酸类，主要来自谷氨酰胺和丙氨酸。天冬氨酸是合成精氨基琥珀酸的底物。
该循环的前4种酶(CPSⅠ、OTC、ASS或ASL)或NAGS(参与生成辅助因子N-乙酰谷氨酸)缺乏都会导致氨和前体代谢物蓄积。原发性线粒体疾病可能继发性影响尿素循环的活性，因为CPSⅠ、NAGS和OTC都位于线粒体内。在精氨酸酶缺乏患者中，高氨血症较罕见或通常不那么严重。
近端UCD：NAGS、CPSⅠ和OTC缺乏症，远端UCD：ASS和ASL缺乏症，相比近端UCD患者，远端UCD患者的神经认知预后更差。CPS1和 OTC因为代谢阻断发生在尿素循环途径的早期，瓜氨酸（一种含有 3 个氮的氨基酸）的上游。因此，CPS1和OTC中瓜氨酸的血浆水平较低。另一方面，ASSD 和 ASLD 被称为“远端”UCD，因为缺陷酶位于瓜氨酸产生后的尿素循环途径中。因此，在远端疾病中，血浆瓜氨酸水平通常升高，并且在ASLD的情况下，血浆精氨琥珀酸水平也升高。瓜氨酸和精氨基琥珀酸都是水溶性的，并通过尿液排出，从而为远端UCD中的体内氮消除提供了一种额外的机制，而近端UCD中不存在这种机制。因此，远端疾病的血浆氨水平通常比近端疾病更低且更容易控制。然而，远端疾病的神经认知结果并不比近端疾病更好。假设这是由于额外的尿素循环底物的积累或其他生化途径（例如一氧化氮途径）的二次破坏。这些副作用也被认为可以解释ASLD 患者肝功能障碍和高血压的发生率较高 。由于精氨基琥珀酸合成酶和裂解酶在许多肝外组织中表达，因此严格针对肝脏的治疗（例如肝移植）可以预防高氨血症，但不能完全纠正 ASSD 和 ASLD 中观察到的生化异常。
尿素循环和相关途径。非标准缩写包括：GDH，谷氨酸脱氢酶；GLS，谷氨酰胺酶；NAD(P)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸盐）；OAT，鸟氨酸转氨酶；OMP，乳清蛋白一磷酸；P5CR，吡咯啉-5-羧酸还原酶；P5CS，Δ 1-吡咯啉-5-羧酸合成酶；UMP，尿苷一磷酸。
尿素循环障碍UCD的八种类型
1、五种催化酶：
氨基甲酰磷酸合成酶 I (CPS1D)：CPS1氨基甲酰磷酸合成酶I缺乏症：引起高氨血症的尿素循环障碍疾病
鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTCD)：OTCD鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症：导致高血氨昏迷、脑水肿、死亡的尿素循环障碍疾病
精氨基琥珀酸合成酶 (ASSD)瓜氨酸血症Ⅰ型：1型瓜氨酸血症CTLN1/精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症ASSD：引起高氨血症、血浆谷氨酰胺升高、头痛、新生儿昏迷的尿素循环障碍疾病
精氨基琥珀酸裂解酶 (ASLD)：ASLD精氨基琥珀酸尿症与一氧化氮补充剂Neo40
精氨酸酶 (ARG1D)：ARG1D高精氨酸血症：引起癫痫、脑瘫、智力障碍的尿素循环障碍疾病
2、一种产生辅因子的酶：
N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS)：N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS) 缺乏症与排氮剂N-氨甲酰谷氨酸（卡谷氨酸）Carbaglu®
3、两种氨基酸转运蛋白：
鸟氨酸转位酶（ORNT1；鸟氨酸/瓜氨酸载体；也称为高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症或HHHS综合征）：HHH高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿综合征:引起学习困难、癫痫、肝病、呕吐的尿素循环障碍疾病
Citrin（天冬氨酸/谷氨酸载体；也称为 II 型瓜氨酸血症或希特林蛋白缺乏症）：Citrin希特林蛋白缺乏症：引起肝内胆汁淤积、高血脂、精神异常、高氨血症、厌食高碳水食物的代谢障碍疾病
一、诊断
UCD 的临床表现可以发生在任何年龄，分解代谢事件、蛋白质超载或某些药物经常引发高氨血症危象，大多数症状是神经系统的但非特异性的。如果新生儿有任何神经系统症状，或者在任何年龄出现急性脑病，都应立即怀疑 UCD。肝胃肠和精神非特异性表现位居第二。只有毛干异常伴有毛发脆弱（结节性毛发脱落）主要见于 ASLD以及 ARG1D 中从儿童时期（或之后）开始的，进行性痉挛性双瘫和 HHH 综合征，通常没有高氨血症发作 ，是这组疾病的具体表现。症状可能很轻微，尤其是在新生儿期之后，并且在一些患者中，症状发作可以通过非特异性干预来解决。女性首先会在产后将 UCD 表现为无法解释的急性神经系统症状（针对 CPS1D、OTCD 和 ASSD 的报告）。疾病严重程度的变异性是 OTCD 杂合子女性的特征（由于裂解），但也存在于所有 UCD 中，这主要归因于遗传变化严重程度的差异 。然而，即使在同一家族的不同成员中，相同的遗传缺陷也会产生轻度和重度表现（针对 OTCD 和一个 CPS1D 家族的报告）。据报道，急性肝功能衰竭是 OTCD、ASSD 和 HHH 综合征患者的主要表现。尽管很少见，但 UCD 中也报告了许多其他表现，包括中风样发作（代谢性中风），可通过治疗解决、舞蹈病 、无高氨血症或脑水肿的脑瘫、偶发性短暂或长期皮质视力丧失、皮炎（很可能是因为治疗相关的营养不良）、自闭症样症状、童年期 和青春期后患者的行为问题以及其他可能是唯一表现的偶发性精神症状 。
二、鉴别诊断
早发性 UCD 患者最常见的误诊是新生儿败血症。许多增加氨生成和/或继而减少氨解毒的情况会导致高氨血症并类似于 UCD 。因此， 新生儿高氨血症 可能是由于 UCD、导致继发性高氨血症的其他先天性错误、肝功能衰竭或先天性感染引起的。早产儿可能会出现短暂性高氨血症，这种情况的特征是血液谷氨酰胺水平正常，这可能是由于门静脉血的静脉导管分流 。 迟发性高氨血症 可由大多数也可引起新生儿高氨血症的情况、慢性肝功能衰竭、外源性中毒（如鹅膏菌）、药物（如丙戊酸）、腔静脉分流术和 Reye 综合征、大量增加直接氨生成的情况触发（例如天冬酰胺酶治疗、脲酶阳性细菌过度生长或泌尿生殖系统感染）或蛋白质分解代谢（例如骨髓瘤、化疗、类固醇治疗、外伤、胃肠道出血）以及当氮供应过多时（在全胃肠外营养或甘氨酸-经尿道前列腺切除术中的溶液冲洗）。表列出导致高氨血症的代谢错误，指导床边鉴别。
新生儿高氨血症的诊断流程。除非另有说明，血浆用于分析测定。非标准缩写包括：A-FP，甲胎蛋白；CIT 2，2 型瓜氨酸血症；CPSD、CPS1 缺陷；HI-HA，高胰岛素血症-高氨血症综合征；HMG，3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA 裂解酶缺乏症；LPI，赖氨酸尿性蛋白不耐受；OATD，鸟氨酸氨基转移酶缺乏症；PA，丙酸血症；PC，丙酮酸羧化酶；P5CSD(1-吡咯啉-5-羧酸合成酶缺乏症)；THAN新生儿短暂性高氨血症；TPD，三功能蛋白缺乏症；FAO脂肪酸氧化缺陷；PCD新生儿蛋白C缺乏症等。尿。推荐等级，D。 * 在一些迟发性 OTCD 患者中，血浆瓜氨酸水平处于正常范围的较低部分。
尿素循环障碍的特征在于高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒的三联征
相关特异检测：生化、肝功能、肾功能、血气分析、血尿联串谱、血3-羟基丁酸、乙酰乙酸、尿常规尿酮体等（参考往期文章：血/尿氨基酸与酰基肉碱，尿有机酸检测 与引起自闭症、癫痫、抑郁症等精神异常的遗传性代谢病特异性检测：血氨、血糖、血脂、乳酸、血气分析、脑脊液分析）
三、急性高氨血症管理
初始管理：由于昏迷持续时间和血氨浓度峰值对预后有很大影响，因此不得延迟治疗。儿科医院应始终拥有一线药物和基于共识的书面协议，说明如何进行。发生高氨血症危象的患者应在以下情况下立即转诊至专科中心：
1)停止蛋白质摄入（需避免停止摄入蛋白质超过48小时）
2)开始静脉注射 (IV) 10% 葡萄糖
3)如表所示开始一线药物治疗
4)用于诊断目的的血浆和尿液收集，无需推迟治疗开始。
a 30 分钟后监测一次血糖，随后每小时监测一次，因为有些新生儿对胰岛素非常敏感。
b如果可用，可使用苯甲酸钠和苯乙酸钠的等摩尔静脉注射溶液：250mg/kg 推注 IV/90-120 分钟，然后 250mg/kg 连续静脉输注超过 24 小时。
c 1克苯甲酸钠或苯丁酸钠的钠含量分别为7毫摩尔和5.4毫摩尔。
具体缺陷的诊断检查和初始治疗应同时进行。
声明#14。推荐等级：CD
对高氨血症的早期临床怀疑和及时诊断对于获得良好结果至关重要。除非做出停止治疗和姑息治疗的决定，否则不得延迟开始氨解毒和逆转分解代谢的措施。
在治疗急性高氨血症之前，必须考虑预后和预期的神经发育结果，因为它会影响治疗决策。如果出现以下情况，则认为预后很差：
1、高氨血症昏迷已持续 3 天以上
2、颅内压明显升高
3、氨在 >1000 μmol/L时达到峰值，尽管这一水平对预后的影响取决于高氨血症的持续时间。
声明#15。推荐等级：C
昏迷总持续时间和氨水平峰值是神经发育预后最相关的因素。需要更多的研究来确定其他潜在的影响因素。
急性 UCD 失代偿的药物和剂量
氨清除剂苯甲酸钠、苯乙酸钠或苯丁酸钠 (PBA) 是绕过尿素循环的主要药物，通过苯甲酸盐与甘氨酸结合生成马尿酸盐，或苯乙酸盐（苯丁酸盐是苯乙酸盐的前体）与谷氨酰胺生成苯乙酰谷氨酰胺. 这些偶联物通过尿液排泄。精氨酸和/或瓜氨酸给药旨在通过尿素循环最大化氨排泄，而 N-氨甲酰谷氨酸取代 CPS1 激活剂 N-乙酰谷氨酸。表中给出的剂量范围反映了该指南工作组的共识，并得到了若干出版物的支持。大剂量清除剂给药时，可给予昂丹司琼 (0.15 mg/kg) 以避免呕吐 。重复推注或非常高剂量的苯甲酸盐、丁酸苯酯/乙酸苯酯会使清除剂转化系统饱和，并增加药物蓄积和毒性的风险。
a、如果给予瓜氨酸，通常不需要同时使用 L-精氨酸。
b、在未确诊的患者中，考虑额外使用肉毒碱 （左卡尼汀）100mg/kg IV、羟钴胺素 1mg IM/IV 和生物素 10mg IV/PO。
c、如果进行血液透析/血液透析滤过，维持剂量应增加至 350mg/kg/天（或按体表剂量计算按比例增加）。
d、在 ASLD 中，L-精氨酸治疗急性失代偿可能对某些患者就足够了。
e 、ARG1D 患者发生急性高氨血症失代偿的风险很低。
声明 #16。推荐等级：C
L-精氨酸或L-瓜氨酸氨清除剂的施用以及 NAGS 缺乏症中氨甲酰谷氨酸盐的施用对于治疗急性高氨血症失代偿非常有价值。应考虑重复推注或高剂量苯甲酸盐或苯乙酸盐的潜在毒性。
出生时有 UCD 风险的新生儿的管理。推荐等级：D
应考虑尽量减少分娩压力的措施，计划在医院分娩并快速进入专门的代谢单元。如果存在新生儿早期表现的风险，建议在新生儿出生后立即将其转移到新生儿病房。应在 30 分钟内开始输注 10% 葡萄糖（4 毫升/千克/小时），在 4 小时无症状后，应给予无蛋白饲料，同时减少葡萄糖输注，并给予 PO 每 6 小时 50 mg/kg苯甲酸钠和 L-精氨酸。血浆氨应在 6 小时时测量，如果 <80 μmol/L，建议每 6 小时重新测定一次，同时每 3 小时继续进行无蛋白喂养，24 h 后，若氨浓度<80 μmol/L，则改为正常喂养。相反，如果氨达到 80-150 μmol/L，则应排除分析前问题，建议在 4 小时内重新测定。如果它保持在这个范围内，监测应该以 6 小时为间隔继续进行，同时停止含蛋白质的饲料并继续输注葡萄糖。如果氨 >150 μmol/L 或婴儿感到不适，应立即重复测定血浆氨水平。提要 血浆氨水平应立即重复。提要 血浆氨水平应立即重复。提要必须停止（但无蛋白质营养不应超过 24-48 小时）并按照表 4和表5采取措施。无论血浆氨浓度如何，都应在 12 小时后紧急（定量）测量血浆氨基酸。同时，应收集和发送用于分子遗传学诊断的血液样本（不是脐带血，因为可能存在母体污染）。
如果患者以前的兄弟姐妹有迟发表现，则只有在分娩复杂时才应开始葡萄糖输注。否则，应开始提供≤2g蛋白质/kg/d或按需母乳喂养的婴儿配方奶粉，并在24小时后测量血浆氨和氨基酸（定量）。如果氨 <150 μmol/L，12 小时后需要重新分析，但如果氨 >150 μmol/L 或婴儿身体不适，应立即重复氨并根据表格采取措施. 如果在 48 小时内氨<80 μmol/L，应继续喂奶（提供≤2g 蛋白质/kg/d），而如果在 24 至 48 小时之间氨为 80-150 μmol/L 并且婴儿健康，则重新喂养表示每隔 12 小时进行一次分析。必须取得血浆氨基酸定量结果，饲料改为无蛋白配方。OTCD 女性患者在新生儿期出现症状性高氨血症的风险较低。
体外排毒
连续静脉-静脉血液透析滤过 (CVVHDF) 应在氨水平 >500 μmol/L 但在较低水平的新生儿和儿童中开始，如果 4 小时后对医疗管理的反应不足（这是准备准备的估计时间）透析，包括血管通路）。透析的方式部分由当地设施决定，尽管新生儿血液透析很困难，只能由有经验的团队进行，而且腹膜透析的效果远不如其他方法[56 ]。
声明#17。推荐等级：CD
对于有症状的高氨血症的新生儿和儿童，当氨超过500μmol/L或开始药物治疗后4小时内无反应时，应进行透析。
在患有急性失代偿的成人中，血液透析 (HD) 或连续静脉-静脉血液滤过 (CVVH) 是一线治疗方法，因为它具有更广泛的可用性和低风险，即使诊断尚不确定。鉴于成人易患颅内压增高和脑水肿伴高氨血症，如果血氨超过 200 μmol/L，应迅速开始透析，甚至在转移到专科中心之前。虽然透析的决定还应考虑合并症的存在以及药物的可用性和耐受性。
声明#18。推荐等级：CD
体外排毒是成人急性高氨血症失代偿的一线治疗。
HD 是间歇性的，氨提取率最高，但一些患者在停药后会出现急性复发。由于婴儿 HD 相关的技术和血液动力学并发症频繁发生 ，因此 CVVH 在新生儿中去除氨可能更有效。CVVHDF 是一种连续的程序，具有出色的氨清除能力，通常在小婴儿中耐受性良好，因此它是首选的透析方法 。
声明#19。推荐等级：C
氨解毒的首选方法是血液透析滤过。腹膜透析是一种效果差得多的方法。不应使用换血。
急性失代偿的饮食管理
目的是暂时减少蛋白质（氮）摄入量并防止内源性蛋白质分解代谢，同时提供足够的能量以满足代谢需求。如果患者开始感到不适，但仍然可以经口喂养，则应立即给予基于葡萄糖聚合物的高能量、无蛋白质喂养方案。在意识障碍或呕吐的情况下，应尽快输注葡萄糖（在高血糖的情况下以 0.05 单位/公斤/小时的起始剂量加静脉注射胰岛素）以最大限度地增加能量摄入， 也可以给予 IV 脂质以增加能量，剂量为 (1)-2-(3) g/kg/d。高氨血症改善后，蛋白质/必需氨基酸 (EAA) 的重新引入不应延迟超过 24 至 48 小时。如果患者不能肠内喂养，应开始静脉注射氨基酸，每天增加至所需量。
a对于体重 >10 kg 的儿童，紧急方案的液体需求量可计算为：
11-20公斤：前10公斤100毫升/公斤，后10公斤加50毫升/公斤。
>20 公斤：前 10 公斤 100 毫升/公斤，接下来的 10 公斤加 50 毫升/公斤，此后加 25 毫升/公斤，最多 2500 毫升/
应尽快重新开始 肠内喂养 。它最初可能不含蛋白质。可能需要短暂的鼻饲 (NG) 喂养以达到足够的摄入量。肠内液体应随着静脉输液减少而增加。含氮清除剂的钠（见表4) 在计算总电解质摄入量时应予以考虑。应避免因饲料过度浓缩而引起的渗透性腹泻。在实践中，一旦血氨降至 <100 μmol/L，通常会重新引入蛋白质，达到“安全摄入量”（见下文低蛋白饮食部分）或孩子 2-4 天内的正常摄入量，同时监测氨。如果在重新引入蛋白质期间氨水平增加，则可以使用用于 UCD 的 EAA 的特殊混合物来代替天然蛋白质或与天然蛋白质结合使用。能量摄入应旨在提供约 120% 的年龄调整需求。
声明#20。推荐等级：D
对于急性高氨血症的治疗，通过输注高剂量葡萄糖和脂质来促进和维持合成代谢至关重要（如果已排除脂肪酸氧化障碍）。当氨回到 <100 μmol/L 时，应重新引入蛋白质。理想情况下，无蛋白质营养的时间不应超过 24-48 小时。
UCD的长期管理
长期管理的目标是实现正常发育和预防高氨血症，同时提供良好的生活质量并避免副作用和并发症。它基于：
一份详细的、书面的日常治疗计划和应急方案（见上文急性失代偿的饮食管理），包括何时以及如何联系代谢团队或当地医院的说明，应提供给父母/看护者和孩子的托儿所或学校。
低蛋白饮食
这种长期管理的支柱是基于最大限度地减少尿素循环中的氮负荷。每个患者耐受的天然蛋白质的量必须单独确定并通过滴定氨来确定。粮农组织/世卫组织/联合国大学 2007 年设定了“蛋白质摄入安全水平” ，计算为年龄调整平均值 + 2 标准差 (SD)，可用作指南。较低的蛋白质摄入量可能仍然足够，但个体化的过度限制可能会损害生长并导致代谢不稳定. 如果摄入量太低，可能需要补充 EAA（见下文）。还必须保证充足的能量供应，以防止分解代谢和随之而来的高氨血症。粮农组织/世卫组织/联合国大学 2007 年报告， 可用作能量摄入的指南。行动不便的患者的能量消耗较低，因此能量需求也较低。为确保摄入足够的能量和蛋白质，可能需要 NG 管或胃造口术喂养（见下文）。理想情况下，饮食应由正常食物提供，包括低和高生物价值蛋白质食物、天然低蛋白质或无蛋白质食物，此外，对于某些患者，还应提供专门制造的低蛋白质食物。如果可能的话，每天的蛋白质摄入量应该在三餐之间平均分配，一些作为零食。应避免长时间禁食，并给予睡前点心以降低夜间分解代谢的风险。定期监测蛋白质摄入量、生长和临床状态至关重要，因为蛋白质需求和耐受性随年龄、生长速度、疾病的性质和严重程度以及并发疾病的频率。与大一点的孩子相比，婴儿早期的代谢控制可能更容易，因为他们的快速生长导致蛋白质耐受性增加。
1，低蛋白饮食： 遗传代谢障碍疾病饮食管理：低蛋白+高碳水+适量高脂肪
2、补充必需氨基酸，避免频繁长时间运动，或者从事体力劳动或者运动员、舞蹈家，有研究显示患者长期剧烈运动造成肌肉撕裂，会分解蛋白质产生血氨。
3、补充维生素和矿物质、保证液体量的摄入
4、增加废物氮排泄的药物：苯丁酸钠、苯丁酸甘油酯、卡谷氨酸
5、照顾特殊情况并提供并发疾病的急救方案
6、对选定患者进行肝移植。
声明#21。推荐等级：CD
饮食治疗是治疗的基石。这保证了专业代谢营养师的特殊专业知识，可以很好地平衡营养需求与代谢稳定性。粮农组织/世卫组织/联合国大学的建议可用于指导蛋白质和能量需求。
补充 EAA必须氨基酸补充剂 和其他必需营养素
当天然蛋白质耐受性太低而无法实现正常生长和代谢稳定性时，需要补充 EAA。一个合理的方法是提供总蛋白质摄入量的 20-30% 作为 EAA 补充剂，但在 ARGD1 中除外，如果有必要，由于蛋白质限制的严重性，EAA 补充剂可以增加到总蛋白质摄入量的 50% （见下文）。EAA 应在 3 或 4 顿主餐中以均等的剂量给药，以提高利用率并防止氮过载。服用高剂量 PBA 钠的患者的支链氨基酸（BCAA，EAA 的一个亚组）血浆水平降低 ，表明可能需要补充 BCAA，提倡 EAA 补充剂应富含 BCAA，但不应富含神经递质前体氨基酸色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸 。BCAA 补充剂可作为单一氨基酸或完全混合物使用，并根据 EAA 以分剂量提供。
声明 #22。推荐等级：C
如果天然蛋白质耐受性非常低且患者的代谢不稳定，则必需氨基酸和支链氨基酸补充剂可以构成总蛋白质摄入量的一部分。
低蛋白饮食的 UCD 患者存在维生素和矿物质缺乏的风险，尤其是铁、锌、铜、钙和钴胺素 ，因此需要补充。此外，他们可能存在必需脂肪酸 (EFA)/长链多不饱和脂肪酸缺乏症的风险。这些可以从富含 EFA/(LCPUFA) 的婴儿配方奶粉、富含多不饱和脂肪酸的油（例如核桃油、菜籽油或葵花籽油）或作为二十二碳六烯酸和花生四烯酸的单独补充剂的饮食中提供（参考：人体能量供能营养素脂肪：脂肪酸与MCT油）。
低蛋白饮食饮食管理的实践问题
婴儿的主要蛋白质来源应该是母乳喂养或标准婴儿配方奶粉。
完全按需 母乳喂养是可行的，但这需要密切的分析/临床监测，如果需要，可以通过在母乳喂养前给予不含蛋白质的婴儿配方奶粉来限制蛋白质摄入量。在 奶瓶喂养中， 蛋白质以有限体积的婴儿配方奶粉形式提供（有时与 EAA 一起），并在每日喂养之间均匀分配。每种蛋白质饲料之后都会提供营养全面但不含蛋白质的配方来满足食欲。混合饲料应提供所有营养素的正常需求。正常的 断奶 做法可以遵循首先引入水果和蛋白质含量很低的蔬菜，然后逐渐用含蛋白质的食物逐克替代母乳/婴儿配方奶粉中的蛋白质。父母在计算食物的蛋白质含量时需要仔细培训和密切监督，以实现从饲料到食物的转换。维生素和矿物质的补充应该随着断奶的进展和减少的牛奶喂养而开始。UCD 患者确实会出现喂养问题，并可能导致营养摄入不足和代谢不稳定。对于某些人来说，可以给予浓缩能量补充剂，例如葡萄糖聚合物和/或脂肪乳剂，但管饲可能是必不可少的（见下文）。 整个童年时期 的饮食必须定期调整。 青春期 通常需要密切监测由于依从性差的倾向，青春期的食欲和营养需求增加，因此代谢不稳定的风险增加。自选低蛋白饮食的晚发患者通常需要维生素和矿物质补充剂，因为他们可能至少缺乏钴胺素、铁和钙。青少年和 成年患者 应该知道，除非接受肝移植治疗，否则他们将需要终生低蛋白饮食和定期饮食评估。UCD 患者的 怀孕和哺乳，需要解决特殊的营养需求，避免蛋白质缺乏并密切监测代谢状态，特别是在分娩期间和分娩后五天内，以确保及时识别和治疗任何高氨血症。 在所有患者中 ，一天中的最后一餐应旨在提供约 25% 的每日摄入能量、天然蛋白质（如果服用 EAA）、瓜氨酸和/或精氨酸，以最大限度地减少隔夜禁食期间的分解代谢和优化尿素循环功能。
声明#23。推荐等级：CD
正常发育的不同阶段以及怀孕和哺乳等特殊情况的不断变化的需求需要仔细、个性化的饮食管理计划。应对父母和患者进行食物蛋白质计算和提供足够能量和营养摄入的培训。他们需要意识到终生饮食治疗和定期饮食评估的必要性。
在以下情况下管饲 是必不可少的：i) 由于神经障碍或发育迟缓而无法吸吮或吞咽；ii) 严重呕吐、反流或干呕；iii) 食欲不振和/或拒绝食物、EAA 补充剂或药物；iv) 并发疾病期间的应急处理。在急性发作中，鼻胃管可能有助于加快从肠外营养到肠内营养的转移。如果长期需要管饲，建议进行胃造口术，尽管缺乏对照研究且存在管饲依赖的风险；除非吞咽受到影响，否则可以额外提供口服食物和液体。管饲的模式（推注、连续、白天和晚上）应基于饲料耐受性和对患者日常生活的考虑。
声明#24。推荐等级：CD
可能需要管饲以：达到营养充足、服用药物和补充剂、防止分解代谢和维持代谢稳定性。
长期治疗的药物疗法，用药原则：能原研用原研，能药物首选药物级别、次选保健品级别。
排氨药物排氮剂（清道夫药物）剂量可以分散一天内使用，比如分散四次，临睡时可以服用一天25%的剂量，保证患者夜间循环，请遵医嘱使用，请勿自行服用。
苯甲酸钠，苯甲酸钠与1甘氨酸结合（可排1个氮）形成马尿酸由肾脏排出，目前国内患者使用的基本是防腐剂类或者医院配制，（剂量：100-250mg/kg/d(最多12g/d),孕期≤250mg/kg/d(最多12g/d)；从生化代谢角度来看，苯甲酸钠可能消耗乙酰辅酶A，继而引起线粒体功能障碍及葡萄糖苷酶生成减少。长期或大剂量使用苯甲酸钠可能会引起低钾血症或代谢性酸中毒，应监测电解质水平。定期监测血液里的甘氨酸浓度）。
苯丁酸钠，苯丁酸钠作为苯乙酸的前药，可在体内经β-氧化代谢成苯乙酸，后者与2谷氨酰胺共轭生成苯乙酰谷氨酰胺，苯乙酰谷氨酰胺可消耗两单位氨并以尿液形式排出可排2个氮（剂量：＜20kg：100-250mg/kg/d，＞20kg：2-5.5g/㎡/天；苯丁酸钠每克含125 mg钠，故用药期间应维持低钠饮食、苯丁酸钠也可引起黏膜炎或胃炎，建议随餐服用、由于药物成分中含钠，高血压、心力衰竭、肝肾功能不全或其他与钠潴留有关的水肿状态患者慎用、消耗支链氨基酸，长期使用需检测支链氨基酸，必要时遵医嘱补充亮氨酸及缬氨酸），急性期或者大剂量使用可搭配昂丹司琼减少呕吐。
Ravicti苯丁酸甘油酯口服液排氮能力最强，被胰脂肪酶水解，生成苯丁酸，氧化生成苯乙酸，经肝肾通过乙酰化与3谷氨酰胺结合（可排6个氮），形成苯乙酰谷氨酰胺，由肾脏排出，预计2023年年底进医保（剂量：1、不管体表面积：4.5-11.2ML/㎡/天 2、＜两岁精确到0.1ml，≥两岁精确到0.5ml（0.54ml，0.6ml；1.08ml，1.5ml）3、苯丁酸钠首次过渡剂量：苯丁酸甘油酯剂量（ml）=苯丁酸钠散（G）*0.81；苯丁酸甘油酯具有以下优点：不含有钠离子，口服液无味，方便喂服，由肠道中的胰腺酶分解而非胃内分解，可缓解苯丁酸钠相关的胃肠道不良反应［15］。与苯丁酸钠相比，苯丁酸甘油酯吸收更快，缓释特性可延长药物作用时间，保证昼夜稳定的血氨控制效果，同时确保药物更多地进入体循环后转化成有效代谢物苯乙酸）。
N-氨甲酰谷氨酸（卡谷氨酸）（Carbaglu® ）适用于NAGS和大部分有机酸血症患者：1、N-氨甲酰谷氨酸作为N-乙酰谷氨酸的替代物可以激活CPS1，成为治疗NAGS缺乏症和大部分有机酸血症造成高血氨的一线药物，2、通过激活氨甲酰磷酸合成酶1降低血氨，剂量：100-200mg/kg/d，逐渐下降至10-15mg/kg/d。
尿素循环底物氨基酸补充可以优化尿素循环：
L-精氨酸：剂量：100-200mg/kg/d 最多6g/天，精氨酸作为毒性最小的氨基酸，是鸟氨酸的前体，可通过鸟氨酸循环来促使肝脏将血氨转化为尿素排出体外，维持体内氮平衡。精氨酸可用于除精氨酸血症以外的尿素循环障碍患者，对瓜氨酸血症和ASL缺乏症疗效甚好（精氨酸血症患者除外，同下）
盐酸精氨酸：盐酸精氨酸最好通过中央静脉给药，如发生外渗可引起组织坏死。高剂量盐酸精氨酸可引起代谢性酸中毒，可以同时给予碳酸氢钠
精氨酸谷氨酸注射液：是一种有效的降血氨药物，能够在体内分解为精氨酸和谷氨酸。精氨酸可增加肝脏ARG1活性，促使血氨转化为尿素排出，而谷氨酸能与血中过多的氨结合形成谷氨酰胺随尿排出，防止肝性脑病。JAMA 早在1964年曾发表过精氨酸谷氨酸具有良好的辅助降氨价值的报道，同时提示若患者伴有酸中毒症状，应优选精氨酸谷氨酸注射液而非盐酸精氨酸注射液，以避免加重机体的降氨负担。该药优势在于不增加钠和钾的摄入量（日常50-100mg/kg/d 生病期100-300mg/kg/d）
L-瓜氨酸：剂量：100-200mg/kg/d 最多6g/天，因瓜氨酸易于吸收并可部分转化为精氨酸和鸟氨酸，所以部分尿素循环患者可以只用补充瓜氨酸，瓜氨酸经鸟氨酸氨甲酰基转移酶由鸟氨酸和氨甲酰磷酸合成，在NAGS缺乏症、CPS1缺乏症、OTC缺乏症和HHH综合征患者中，L-瓜氨酸可以替代L-精氨酸多消耗一单位氮，但尚无两者疗效比较的研究。值得注意的是，L-瓜氨酸不能用于静脉注射，是该药的治疗局限和难题。（瓜氨酸血症1型和精氨酸代琥珀酸血症患者除外）
旁路辅助代谢：
左卡尼汀（左旋肉碱）维生素BT：左旋肉碱的主要功能是促进脂肪分解，充当转位酶、酰基转移酶Ⅰ 和Ⅱ 的辅助因子，使酰基辅酶 A（CoA）在线粒体酶的作用下进行β-氧化和三羧酸循环，为机体的各种代谢活动提供能量，长期低蛋白饮食与使用排氮剂会造成左卡尼汀缺乏，应定期监测所有患者的血液肉碱代谢状态，以防治继发性肉碱缺乏症，及时补充左卡尼汀。剂量100-200mg/kg/d
乳果糖：1、渗透性泻药作用：乳果糖被细菌在结肠内分解为有机酸，例如乙酸和乳酸。这些有机酸增加了结肠内容物的渗透性，促使水分进入肠道，增加了肠道内的体积。这进一步刺激肠道蠕动和排便，促使氨通过粪便排出体外。2、益生菌作用：乳果糖促进有益菌的生长，如乳酸杆菌。这些有益菌可以与肠道中的氨结合，将其转化为无害的物质，从而减少氨的吸收。通过上述机制，乳果糖可以帮助降低血液中的氨水平。它是肝性脑病常用的治疗药物，通常口服给药。剂量和使用方式应根据医生的建议进行调整，并在治疗过程中定期监测血氨水平以确保疗效和安全性。
应避免的药物 ： 一些药物会增加UCD患者的血氨水平或蛋白质分解代谢，而其他药物则不会。
●糖皮质激素会增加蛋白质分解代谢，故不应常规应用。禁用皮质类固醇 泼尼松、甲强龙、氟哌啶醇等。急性期、感染期去医院输液有时候医生会开氨基酸类补液，尽量避免补充此类补充剂，如果要用应算好氨基酸摄入量避免过多摄入，慎用丙球免疫球蛋白类，此外需注意临床有患有精氨酸琥珀酸尿症的儿童在安氟烷麻醉后出现致命的高氨血症。
●丙戊酸可抑制尿素合成，导致血氨水平升高。因此，不应使用丙戊酸来治疗UCD患者的癫痫发作。癫痫发作可采用其他抗癫痫药治疗，不过纠正基础代谢异常更有可能控制癫痫发作。
●甘露醇对UCD所致高氨血症造成的脑水肿无效。
●应慎用可能存在直接肝毒性的药物，如对乙酰氨基酚，因为某些类型的UCD存在慢性肝病，尤其是ASL缺乏症。
用于急性解毒的药物也用作长期治疗的口服制剂。鉴于口服制剂的多样性，它们的处方应该是明确的。
声明#25。推荐等级：D
应向父母、药剂师和参与患者护理的人员提供书面药物治疗表。
在 氮清除剂中，苯甲酸钠 虽然不是注册药物，但已在 UCD 中使用了几十年，而 PBA 钠 是最近才引入的许可药物。尽管理论上丁酸苯酯可以清除两倍于苯甲酸的氮，但 PBA 在体内的优越性一直受到质疑。许多欧洲中心以及大多数指南小组成员更喜欢苯甲酸钠，因为 PBA 是一种组蛋白 1,2 脱乙酰酶抑制剂，可能具有尚未被认识到的长期副作用。尽管如此，在推荐剂量下，两种氮清除剂似乎都是安全的。苯甲酸钠仅在血浆浓度 >2 mmol/L 时才有毒。PBA 钠会导致约 25% 的青春期后女性月经失调/闭经，并且会降低食欲、扰乱味觉并引起难闻的体味。它还可能耗尽 BCAAs 并增加内源性蛋白质分解代谢的风险 。由于这两种清除剂都被 CoA 酯化，它们可能导致乙酰辅酶 A 耗尽，导致线粒体功能障碍和 NAG 合成减少。据报道，一些接受 PBA 钠治疗的患者的白蛋白水平较低，可能是因为亮氨酸和谷氨酰胺的可用性降低。
a 100 mg 的每种药物对应于以下以 mmol 为单位的量：0.694 苯甲酸钠；0.537 PBA钠；0.475精氨酸盐酸盐；0.574 精氨酸碱基；0.571瓜氨酸；0.532 氨基甲酰谷氨酸。
b PBA 钠被大多数指南小组成员认为是长期治疗的第二选择。对于单独使用苯甲酸盐效果不佳的患者，应将其与苯甲酸钠一起使用。
c应监测苯甲酸盐/PBA 的血清/血浆水平和精氨酸的血浆水平（目标是 70-120 μmol/L 的空腹水平）以调整剂量，并在高剂量或重复剂量的情况下进行调整。
d根据专家建议，某些患者需要更高的剂量。对于 PBA，FDA 和 EMA 批准的剂量为 450-600mg/kg/d，<20kg 的儿童，以及 20kg bw 以上的儿童，9.9-13 g/m 2 /d。
e瓜氨酸可能更可取。给予时无需同时使用 L-精氨酸。
声明 #26。推荐等级：C
为避免粘膜炎或胃炎，口服苯甲酸钠和 PBA 钠（作为颗粒剂、片剂或未稀释的液体制剂）应每天服用 4 次，在进餐时摄入大量液体。
反复推注清除剂后和长期治疗会导致低钾血症，这是由于肾脏 K +损失增加所致。两种清除剂的高剂量均观察到代谢性酸中毒。尽管有服用 PBA 钠的妇女成功怀孕的轶事证据，但苯甲酸钠似乎是怀孕期间更安全的选择。
声明#27。推荐等级：C
在推荐剂量下使用氮清除剂似乎是安全的。
声明#28。推荐等级：D
关于孕期氮清除剂治疗的信息很少。迫切需要一个登记处来收集所有未报告的案例。
由于L-精氨酸 的合成受损（ARG1D 除外），L-精氨酸是所有 UCD 中的必需氨基酸，必须原样或作为其前体 L-瓜氨酸 进行补充。在 ASSD 和 ASLD 中，瓜氨酸和特别是 ASA 分别作为通过尿液排泄去除氮的载体，因此精氨酸给药减少了高氨血症发作的频率。在这些患者中，空腹血浆精氨酸浓度应约为 70–120 μmol/L. 在 NAGSD、CPS1D、OTCD 和 HHH 综合征中，可以补充 L-瓜氨酸而不是 L-精氨酸，但没有研究比较两者的疗效。
声明#29。推荐等级：C
应监测所有 UCD 患者的血浆精氨酸水平。除了 ARG1D，大多数都需要补充 L-精氨酸或 L-瓜氨酸。
N-carbamyl-L-glutamate卡谷氨酸， 也称为 carbamylglutamate 或 carglumic acid 是一种脱酰酶抗性 NAG 类似物，可在肠内摄取并在 CPS1 的激活中取代 NAG，因此是 NAGSD 的最终疗法 。它在欧洲获得了欧洲药品管理局 (EMA) 的许可，并在美国获得了食品和药物管理局 (FDA) 的批准。它也可以作为一种急救药物和诊断新生儿高氨血症 NAGS 缺陷的工具。尽管缺乏对照研究，但在严重的高氨血症失代偿中应考虑使用它。除了 UCD，N-氨甲酰-L-谷氨酸盐还获得了 EMA 的许可，用于治疗某些有机酸尿症中的高氨血症. 除了高剂量引发的中餐馆综合症外，没有关于该药物的长期安全性或不良反应的报告。
声明#30。推荐等级：CD
N-carbamyl-L-glutamate 是治疗 NAGSD 的一线药物，也可作为不明原因的新生儿急性高氨血症的急救药物。
UCD 患者可能存在肉碱缺乏症，因为低蛋白饮食中的肉碱含量可能较低，而氮清除剂也与肉碱结合。应监测 UCD 患者的血浆肉碱含量，并用肉碱补充剂治疗严重的肉碱缺乏症。
声明#31。推荐等级：D
在证实血浆肉碱缺乏的情况下，应给予 25-50 mg/kg/d 肉碱。
尽管新霉素和甲硝唑已被用于减少结肠中产氨细菌的负荷，但目前没有很好的证据支持其使用。
特殊情况的关怀与并发疾病的应急处理
如果并发疾病或其他事件导致高氨血症的直接风险，应立即开始 紧急治疗 ，即使在家中也是如此。如果没有立即改善，应紧急联系代谢单位。
尽管存在发烧的潜在风险，但尚未确定 疫苗接种 是代谢失代偿的原因 。
声明#32。推荐等级：B
疫苗接种不会显着增加代偿失调的风险，建议按照与健康儿童相同的时间表接种。如果温度超过 38°C，应开始退热治疗。
为了尽量减少代偿失调的风险，当患者完全康复（包括没有轻微并发疾病）并且氨/氨基酸水平正常时，应进行择期手术。手术只能在准备好处理急性高氨血症失代偿的中心进行。手术前一天药物治疗应改为静脉注射和输注葡萄糖 (10%) 以确保合成代谢。病人应该是当天手术安排的第一位。据报道，咪达唑仑、s-氯胺酮、芬太尼和异氟醚联合罗哌卡因手术野浸润，作为安全的麻醉剂。手术后，需要密切监测临床状况和氨水平，只有在患者身体健康且代谢稳定时才转向口服药物和饮食并停止静脉注射葡萄糖。
声明#33。推荐等级：D
UCD 患者的择期手术应在设有代谢科的中心进行，包括高氨血症的紧急治疗选择。
四、肝移植
据报道，除 NAGSD 和 HHH 综合征外，所有 UCD 的肝移植都可以治愈酶缺乏症，并允许终止低蛋白饮食和常规替代途径治疗，但不能逆转已确定的神经系统后遗症，。移植患者需要免疫治疗和长期随访。无法在肝外合成精氨酸仍然存在，但这种代谢异常没有公认的临床影响。OTCD 和非 UCD 患者报告的移植后存活率相同，在大型儿科肝移植计划中一年达到 ~95%，5 年达到 90%，在移植后 6-121个月自我报告的生活质量“良好”或“优秀”。因此，肝移植为严重受影响的 UCD 患者提供了比药物治疗更好的生活质量选择。由于预先存在的神经损伤似乎无法逆转，因此在肝移植之前和期间预防内源性分解代谢和高氨血症至关重要。已经在急性脑病和/或急性肝衰竭期间进行了移植，但这些高风险情况需要逐案讨论是否需要移植。
声明#34。推荐等级：C
UCDs 唯一可用的治疗方法是肝移植，允许恢复正常饮食并停止给药。理想情况下，它应该在没有严重神经损伤且处于稳定代谢状态的患者中进行。对于有重要神经系统急性疾病或后遗症的患者，不得不讨论肝移植。
肝移植的适应证和年龄
如果可能，肝移植应推迟到 3 个月大和/或 5 公斤体重，以避免在达到该年龄和体重之前进行的并发症增加和存活率降低。理想情况下，应在 1 岁之前完成以获得最佳神经学结果，特别是在 CPS1D 中，在 OTCD 男性中，在治疗后仍反复出现代谢失代偿或治疗依从性差的患者中。在某些表现出治疗依从性差、饮食引起的生长迟缓、入学率低、心理状态改变或家庭和社会融合问题的病例中，移植可能会被考虑晚一些，有时甚至在青春期。在出生后头 2 年出现症状的 OTCD 女性在 12-15 岁时出现第二个致死高峰，因此也应考虑进行肝移植。
声明#35。推荐等级：D
理想情况下，肝移植应在发生不可逆神经损伤和/或反复危象之前进行，通常在 3 至 12 个月大之间。所有新生儿重症发作的患者（NAGSD 除外）均可考虑。它也适用于患有进行性肝病（例如 ASLD）的患者、尽管进行了药物治疗但仍遭受反复代谢失代偿和住院治疗的患者，以及生活质量差的患者。
移植类型、供体和伦理问题
标准原位肝移植 (OLT) 优于辅助肝移植，因为它的并发症较少 。移植在世亲属的肝叶可以减少等待时间，并提供与用尸体器官获得的结果相当的结果，尽管它给捐赠者带来的风险很小。活体相关供体的疾病杂合性不是问题，但 OTCD 女性除外，尽管无症状的 OTC 杂合子已成为成功的供体. 关于是否进行肝移植的决定涉及需要个体化决定的伦理考虑，特别是当儿童已经有残疾或考虑进行活体肝移植时。
声明#36。推荐等级：D
推荐的程序是原位肝移植。有关接受者的伦理问题和活体捐献者的风险使得移植前和移植后的咨询必不可少。
—部分UCD患者相关的死亡风险和神经系统并发症风险较高，这类患者可能适合接受肝移植。但适应证并不绝对。对个体患者风险和获益的仔细分析应由临床生化遗传学家、移植外科医生、肝病学家、发育儿科学医生、心理学家和社会工作者组成的多学科团队与家属一起进行。最常在CPSⅠ或OTC缺乏症婴儿和ASL缺乏症伴肝硬化患者中将肝移植考虑为治疗方案。然而，如果内科治疗无法预防复发性高氨血症，则任何形式的UCD患者都可能适合肝脏移植。一项研究的结果显示，与历史对照相比，在出现较短时间急性高氨血症(平均值＜24小时)后接受早期肝移植的患者发育结局更好。
2015年一项基于美国器官共享联合网络数据库的回顾性研究显示，1987-2010年间接受肝移植的265例UCD儿童和13例UCD成人，其1年、5年和10年总生存率分别是93%、89%和87%。
婴儿期行原位肝移植的并发症发生率较高，主要是由于移植物的大小。但推迟移植可能会导致不可逆的神经系统并发症。因此，人们正在研究替代治疗方案，包括肝细胞和干细胞移植。肝细胞移植的侵入性小得多，并已成功用于一些新生儿和年龄较大的儿童。然而，移植的长期稳定性仍不确定。因此，这种方法主要用作肝移植的过渡性治疗。肝脏干细胞移植的可行性目前处于动物模型研究阶段。
五、病人监护
声明#37。推荐等级：D
声明#38。推荐等级：D
声明#39。推荐等级：D。
UCD 中的认知结果和社会心理问题
新生儿发病患者的认知结果似乎较差，晚发患者的认知结果较差。因此，一项针对 26 名新生儿高氨血症昏迷幸存者的研究发现，约 79% 的人智力低下，整个队列的平均智商值仅为 43，而另一项研究发现，33 名新生儿患者中约有 50%但仅59 名迟发性患者中约有 25% 表现出中度至重度智力障碍。高氨血症的水平和持续时间似乎是结果的关键决定因素 。据报道，初始血浆氨浓度>300 μmol/L 或血浆氨峰值>480 μmol/L 的UCD 患者均未表现出正常的精神运动发育。然而，另一项研究分别在 33%、40% 或 66% 的 ASSD、ASLD 和 OTCD 患者中发现平均或高于平均 IQ 值，尽管该研究中迟发性 OTCD 表现 (81%) 的优势可能是良好的原因这些患者的结果。迟发性 OTCD 患者的发现说明了不仅评估 IQ 和发展，而且评估神经心理优势和劣势的特定模式的重要性。精细运动灵巧度/速度较弱，非语言智力、视觉记忆、注意力/执行技能和数学有变弱的趋势，尽管语言智力、记忆力、学习和阅读能力很强。在任何情况下，临床上无症状的 OTC 杂合子都优于有症状的杂合子，并且通过稳定同位素研究评估，残留尿素合成活性水平更高，性能得到改善，而别嘌醇测试结果和突变类型均与这些患者的神经心理表现无关.
声明#40。推荐等级：D
新生儿发作和长时间的高氨血症昏迷预示着未来神经认知能力的严重受损。即使 IQ 正常，患有较轻疾病或 OTCD 杂合子携带者的患者也可能在一些执行功能上出现特定的弱点。建议定期测试 IQ、发育和特定能力/弱点。
与慢性病儿童父母的一般情况一样，UCD 患者/家庭的健康相关生活质量 (HrQuOL) 可能较低，疾病施加的压力可能因普遍意识差导致的诊断和治疗延误而加剧这些疾病。因此，对慢性病患者及其家属的情绪、行为和社会心理参数常规监测的建议也适用于UCD 患者，旨在识别和预防社会心理失调。心理学家应在诊断后及早参与患者护理，以应对最初的焦虑和后来发展的心理问题，并评估患者的认知水平和神经心理功能。
声明#41。推荐等级：D
与健康相关的生活质量、焦虑、压力和社会心理因素是重要的结果参数。心理管理是UCD患者及其家属护理的重要组成部分。
六、新趋势新疗法
诊断、预后和新疗法的潜在新方法
通过使用重同位素和质谱法评估的全身尿素流显示可检测 NAGSD 中较差的 CPS1 激活，并可能对测量体内尿素循环功能有用。据报道，使用 MRS 检测升高的谷氨酰胺和降低的肌醇脑水平可识别部分 OTCD 的有症状和无症状受试者。基因分型和突变分析技术的进步应该会提高突变鉴定的灵敏度。越来越多的“正常”人类基因组被测序，应该有助于区分多态性和致病突变。建模算法的不断进步与对蛋白质结构知识的改进相结合，可以越来越准确地预测点突变的后果 ，尽管 ORNT1、NAGS 和 CPS1的结构仍有待确定（但人类 CPS1 C 末端结构域结构是已知的，见）。结构信息也可能为疾病和突变定制药理学方法开辟道路。改进的表达系统， 可以作为筛选新药物对突变蛋白影响的基础，例如最近用于治疗苯丙酮尿症的苯丙氨酸羟化酶。在这方面，UCD 动物模型的范围仍然有限，有些不能准确复制人类缺陷，例如 ARG1D 的小鼠基因敲除模型。因此，开发其他模型（如条件敲除或转基因突变体）至关重要。
实验疗法
基于使用药物 或低温的 神经保护措施 正在研究中，以治疗肝性和高氨血症性脑病。据报道，在患有高氨血症昏迷的新生儿 UCD 患者中，轻度全身低温（直肠温度为 34°C，持续 48 小时）以及血液滤过，导致血浆氨显着下降。
声明#51。推荐等级：D
低温可能是正在研究的急性高氨血症的一种支持性治疗选择。不能推荐在对照研究之外使用它。
肝细胞移植 被提议 作为等待肝移植的受损 UCD 患者的桥接治疗措施 。目前，正在进行研究以测试该程序的安全性和有效性。
声明#52。推荐等级：D
肝细胞移植仍然是一种实验技术，只能用作标准化研究方案的一部分，参考：遗传代谢障碍引起的肝病：肝移植的演变与肝细胞移植的未来展望。
基因转移 研究已在 OTCD 和 ASSD 的动物模型中进行 ，并报告了使用土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件 (WPRE) 介导的过表达和辅助依赖性腺病毒进行长期 OTCD 校正。在人类中进行的一项针对 OTCD的腺病毒基因治疗研究并未有效增加酶活性，但在一名入选受试者中引起炎症和死亡。 因此，尽管动物研究的令人鼓舞的结果支持在这一领域的持续努力，但基因治疗 对 UCD的承诺仍有待实现。
声明#53。推荐等级：D
目前，基因疗法在UCD的治疗中没有作用。
由于精氨酸酶催化水解反应，因此 ARG1D 是酶替代疗法最有可能发挥作用的 UCD。先前的尝试是基于使用病毒编码的， 或含有红细胞的精氨酸酶 。频繁输血有助于使血浆精氨酸几乎正常化，并且可能有助于赢得时间以开始确定性治疗。然而，聚乙二醇化人重组精氨酸酶 1 (PEG-BCT-100) 现已上市并用于癌症的临床试验 ( http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00988195 )，为潜在的测试开辟了道路它在 ARG1D 中的疗效。
声明#54。推荐等级：D
目前，酶替代疗法在 UCDs 的治疗中没有作用。
一氧化氮NO疗法：针对 ASLD 该病引起的并发症高血压与心脏肥大，合理的治疗选择可能是使用不依赖 一氧化氮合酶（NOS ）的 一氧化氮（NO ）补充剂：亚硝酸盐、硝酸异山梨酯。可参考：内皮依赖型高血压Endothelial-Dependent Form of Hypertension内皮性高血压 与治疗高血压、心血管疾病的一氧化氮硝酸盐-亚硝酸盐-NO的作用机制
尽管这些指南是为期三年的 Delphi 过程的结果，旨在为任何给定的建议提供最佳可用证据水平，但这些疾病的罕见性，以及在单个中心很少聚集的病例，导致大多为 C 或 D 级此处所作陈述的证据，这些证据对应于从非分析性研究（例如案例报告或案例系列）或专家意见中得出的推论。因此，不应将此处包含的建议视为万无一失或绝对的。这些指南的工作组承诺在未来修改工作，以努力保持已达到的质量，并寻找随着时间的推移可能产生的更高级别的证据。的确，希望在未来几年中，许多声明将被更精确和有效的建议所取代，以造福于患者。此外，这些指南对患者结果的影响计划在几年后进行评估，这将另外有助于改进任何更新的指南，也可能提高证据水平。
本文参考：
Häberle, J., Boddaert, N., Burlina, A. et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 7, 32 (2012). https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-32
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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