四大类Biomarker评价免疫检查点疗效

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医药局中人 · 14期 

以PD-1、PD-L1、CTLA-4为靶点的免疫检查点阻断（ICB）已经被广泛应用，显示广泛临床获益，且响应持久，迅速拓展至十多个临床适应症。

但随之产生了一些问题，有效率因肿瘤类型的不同而差异很大，在某些癌症中有很高的反应率（>50-60%）如霍奇金病和NKT细胞淋巴瘤，但有些癌症如乳腺癌和前列腺癌的缓解率很低。有效的生物标志物是药物开发及临床精准用药的基础。

四大类生物标志物（文献8）

四大类标志物

免疫检查点标志物

免疫检查点及其配体的表达，是较早在临床上使用的伴随诊断标志物。比如，用免疫组化检测肿瘤细胞及微环境免疫细胞上PD-L1的表达，已经获批了一些临床适应症。当然PD-L1在临床上使用的价值还是有些不同的意见，甚至有一些相反的结果，比如有报道PD-L1阳性与K药治疗非小细胞肺癌临床获益相关，但是与O药治疗结果无相关性。可能与所用抗体，切片等因素都有关系（文献3）。

新的mRNA检测方法（RNA测序及RT-PCR），锆89标记的抗体药全身成像等方法用于评价PD-L1的表达与临床响应。

肿瘤自身生物标志物

肿瘤暴露在外源性致突变剂以及DNA修复复制功能缺陷的情况下，一般会产生高免疫原性的高突变负荷；而在染色体调控障碍，导致出现重复RNA，或者致癌病毒感染等引起低免疫原性的低突变负荷。

TMB产生肿瘤新生抗原，肿瘤新生抗原被机体的免疫系统识别，而肿瘤为了逃避免疫系统的攻击，上调PD-L1等免疫检查点的表达，因而PD-L1等阻断剂治疗理论上来说是很有效的。

TMB和肿瘤对于免疫检查点阻断的响应相关性，已经在非小细胞肺癌，尿路上皮癌等多种肿瘤中被广泛报道。

当然对于TMB作为伴随诊断的生物标志物也存在一些问题，如一些低肿瘤突变负荷的肿瘤（透明细胞肾细胞癌，病毒驱动肿瘤等）对于免疫检查点阻断有高的反应性。可能TMB分类和新生抗原免疫原性，样本取样位置等技术因素的克服，总TMB的计算等，需要进一步深入研究。

TMB产生（文献8）

2

错配修复（Mismatch repair，MMR）

由基因突变或表观遗传改变产生MMR基因缺陷(MMRD)，在一系列肿瘤可见，尤其是结直肠癌和子宫内膜癌。

检测方法包括：免疫组化检测MMR蛋白质，PCR和NGS检测MMR和MSI（微卫星不稳定）。检测可能出现假阴性和假阳性问题。

3

病毒感染

比如人乳头瘤病毒（HPV）已经被用于HPV阳性宫颈癌，头颈部鳞癌等ICB治疗疗效评价。

免疫微环境标志物

免疫微环境中的免疫细胞和炎症细胞群体性质和功能，是ICB反应的关键预测因子。发炎的肿瘤微环境，相对丰富的CD8+细胞毒性T细胞，相对缺乏CD4+调节性T细胞，激活干扰素介导的信号，是ICB治疗反应所需要的。

KEYNOTE-086研究中，病理学家使用HE染色评价切片中TILs，发现其数量和K药的响应呈正相关。

KEYNOTE-173研究中，三阴性乳腺癌，使用K药新辅助治疗加化疗，活检TILs增加和ORR，CR增加相关。

临床上，有科学家根据TILs和PD-L1的表达，将肿瘤分为四类：T1（PD-L1和TILs双阴），T2（PD-L1和TILs双阳），T3（PD-L1阴性和TILs阳性），T4（PD-L1阳性和TILs阴性）。T2理论上ICB治疗，响应最好，T1的ICB治疗，响应最差。T4可以通过DC疫苗，或者溶瘤病毒增加TILs的浸润，可以提高治疗效果。

现在开发了多种方法进行TILs的分析：自动成像，流式细胞术，单细胞测序，多色荧光等。

2

T细胞炎性基因

Keynote-028研究，18-Genes的T细胞炎性基因panel被使用，K药治疗响应的患者比不响应的患者，表达水平高（文献5）。

T细胞炎症因子谱与ICB治疗（文献5）

宿主标志物

1

微生物组

肠道中的微生物组影响机体免疫，与ICB治疗以及治疗相关副作用都相关。双歧杆菌，柯林斯氏菌，肠球菌，Akkermansia菌等被证实在ICB治疗响应者体内富集（文献6）。

微生物组影响ICB治疗（文献6）

2

宿主全身免疫特征

循环免疫细胞和炎症细胞的特征与ICB的反应有关。中性粒细胞/淋巴细胞比率升高，乳酸脱氢酶升高，与ICB的响应差相关。而嗜酸性粒细胞计数升高，则与高的反应性相关。黑色素瘤CD14+CD16−HLA-DRhi单核细胞增高，和ICB治疗响应增高相关。

3

生殖系多态性

宿主HLA-I基因多态性已被证明会影响ICB的反应。HLA-I多态性影响抗原呈递，T细胞扩增，生存等（文献7）。

结语

PD-L1，TMB等生物标志物已经在临床被广泛使用，但是依然无法解决临床用药伴随诊断的需求。包含肿瘤的免疫微环境，炎症因子谱，以及宿主微生物组，生殖系基因多态性在内的更广泛的标志物组合使用，对于进一步发挥ICB肿瘤治疗效果，将会起到积极的推动作用。

BiG专栏作者

医药局中人  混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。

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 参考文献

1. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, Kowalski DM, Cho BC, et al. 2019. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 393(10183):1819–302. CarboneDP, Reck M,Paz-Ares L, Creelan B,Horn L, et al. 2017. First-line nivolumab in stage IVor recurrent non-small-cell lung cancer.N. Engl. J. Med. 376:2415–263. Ancevski Hunter K, Socinski MA, Villaruz LC. 2018. PD-L1 testing in guiding patient selection for PD-1/PD-L1 inhibitor therapy in lung cancer. Mol. Diagn. Ther. 22:1–104. Bensch F, van der Veen EL, Lub-de HoogeMN, Jorritsma-Smit A,Boellaard R, et al. 2018. 89Zr-atezolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-L1 blockade in cancer. Nat. Med. 24:1852–585. Ott PA, Bang YJ, Piha-Paul SA, Razak ARA, Bennouna J, et al. 2019. T-cell-inflamed gene-expression profile, programmed death ligand 1 expression, and tumor mutational burden predict efficacy in patients treated with pembrolizumab across 20 cancers: KEYNOTE-028. J. Clin. Oncol. 37:318–276. Gong J, Chehrazi-Raffle A, Placencio-Hickok V, Guan M, Hendifar A, Salgia R. 2019. The gut microbiome and response to immune checkpoint inhibitors: preclinical and clinical strategies. Clin. Transl. Med. 8:97. Chowell D, Morris LGT, Grigg CM, Weber JK, Samstein RM, et al. 2018. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science 359:582–878. Shridar Ganesan and Janice Mehnert，Biomarkers for Response to Immune Checkpoint Blockade，Annu. Rev. Cancer Biol. 2020. 4:331–51

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