儿童急性淋巴细胞白血病的化学治疗，看看最新诊疗规范如何建议？

急性淋巴细胞白血病（ALL）是急性白血病的一种类型，是儿童最常见的恶性肿瘤。为进一步提高儿童白血病诊疗规范化水平，保障医疗质量与安全。近期，国家卫生健康委员会组织制定了《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）》。以下为新版诊疗规范中关于儿童急性淋巴细胞白血病化学治疗部分内容。

系统化疗

1化疗原则

目前国际上儿童ALL的治疗原则相似，本建议提供的治疗方案各医院根据各自情况选择应用。允许对所采用的方案进行微调，区域中心或大的医疗中心可在原则不变的基础上提出合理修改，但必须有合理的修改理由。

2化疗前准备

（1）病史需包括：过去健康状况、家族中肿瘤性疾病史及有关接触有害理化因素的生活社会环境。

（2）专科体检：如皮肤、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴结大小；CNS体征；睾丸大小质地；身长、体重、体表面积。

（3）实验室检查：诊断时（必须输血前）的血常规，包括WBC及血小板计数，血红蛋白，WBC 分类（包括幼稚细胞计数），骨髓检查：如细胞形态学和组织化学、免疫分型染色体核型分析（G 显带或R带以及FISH分析）、融合基因检测；血液生化检查：肝功能（谷丙转氨酶、直接胆红素）及输血前性病筛查：乙肝、丙、肝抗体、梅毒、艾滋病毒检查；肾功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；电解质及血淀粉酶测定；乳酸脱氢酶；凝血功能；酌情红细胞 G6PD 酶活性测定；心脏功能检查：ECG、UCG、心肌酶测定等；PPD 试验或干扰素释放试验。

（4）影像学检查：胸部X线正侧位片；腹部B超，观察有无肿大的淋巴结及其他病灶；头颅与脊髓 MRI 平扫+增强，检查脑实质、脑膜及脊髓有无浸润（可选做，但怀疑 CNSL时必须做）。

（5）其他：对患儿进行营养状态及体能状态评估，积极改善机体状况，酌情输红细胞、血小板及其他支持治疗。化疗前行 PICC 插管或植入输液港。积极清除感染和潜伏感染灶如龋齿等。病情解释及心理疏导。

化疗方案

1诱导期治疗

VDLP或VDLD或CVDLD，具体药物见以下：

环磷酰胺（CTX）1000mg/m²/次，1次，静点（T-ALL可考虑CVDLD方案）；长春新碱（VCR）1.5mg/m²/次，每周1次，共4次，每次最大量不超过2mg；无长春新碱可用长春地辛替代，长春地辛（VDS）3mg/m²/次，每周1次，共4次；柔红霉素（DNR）30mg/m²/次，每周1次，共2-4次；左旋门冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u/m²/次，共8-10次；或培门冬（PEG-ASP） 2000-2500u/m²/次，d9，d23，肌肉注射；泼尼松（PDN，VDLP方案应用）45-60mg/m²/d，d1-28，第29-35天递减至停。地塞米松（DXM，VDLD方案应用）6-8mg/m²/d，d8-28，第29-35天递减至停。

泼尼松试验（PDN）d1-7，从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量，7天内累积剂量>210mg/m²，对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量（0.2-0.5mg/kg/d），以免发生肿瘤溶解综合征，d8评估，外周血幼稚细胞>1.0×10⁹/L评为强的松反应差。

说明：为了减少过敏反应发生率以及频繁注射对患儿的影响，门冬酰胺酶（Asp）首选聚乙二醇修饰的Asp（培门冬酶，PEG-Asp）。对培门冬酶过敏者首先推荐欧文菌。两者全部过敏者可以进行普通大肠杆菌Asp皮试，皮试阴性者可尝试使用，最好能够监测Asp活性，原则上应该使替换前后的Asp总有效活性时间相似。此原则适用于所有ASP疗程。 

2早期强化治疗

CAM或CAML方案，根据危险度不同给予1~2个疗程，具体药物见下：

（1）环磷酰胺（CTX）750-1000mg/m²/d，1次，静点；阿糖胞苷（Ara-C）75-100mg/m²/次，7-8天，每天1-2次静点(如每天一次，Ara-C可一周5天，连续两周共10天)；

（2）6-巯基嘌呤（6-MP）50-75mg/m²/d，7-14天，空腹口服。培门冬酶（PEG-ASP，CAML方案）2000-2500u/m²/d，d2，1次，肌肉注射。或者在CAML基础上家用DXM 口服8mg/m²/d，d1-7。

3缓解后巩固治疗

（1）mM方案：低、中危ALL应用，大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）2-5g/m²/次，每两周1次，共4次；四氢叶酸钙（CF）15mg/m²/次，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度给予调整；6-MP 25 mg/m²/d，不超过56天，根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化。

（2）HR-1’、HR-2’、HR-3’方案：高危患儿CAM或CAML方案后应用，具体为：

HR-1’方案：DXM 20mg/m²/d，口服或静推，d1-5；VCR 1.5 mg/m²/次（最大2 mg），静推，d1，d6；HD-MTX 5g/m²/次，静点，d1；CF 15mg/m²/次，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度调整；CTX 200 mg/m²/次，12小时1次，静点，d2-4，共5次，HD-MTX结束后7h开始予；美司那400mg/m²/次，于静点CTX的0、4、8h；Ara-c 2000 mg/m²/次， 12小时1次，d5，共2次；维生素B6 150 mg/m²/次，静点或口服，12小时1次，d5，共2次；PEG-ASP 2500u /m²/次，肌肉注射，d6；TIT d1。

HR-2’方案：DXM 20mg/m²/d，口服或静推，d1-5；长春地辛（VDS）3mg/m² /次，静推，d1，d6；HD-MTX 5g/m²/次，静点，d1；CF 15mg/m²/次，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度调整；异环磷酰胺（IFO）800mg/m²/次，静点，12小时1次，d2-4，共5次，HD-MTX结束后7h开始予；DNR 30 mg/m²/次，静点，d5；PEG-ASP 2500u/m²/次，肌肉注射，d6；TIT d1。

HR-3’方案：DXM 20 mg/m²/d，口服或静推，d1-5；Ara-c 2000mg/m²/次，静点，12小时1次，d1-2；维生素B6 150mg/m²/次，静点或口服，12小时1次，d1-2；依托泊苷（VP-16）100mg/m²/次，静点，12小时1次，共5次，d3-5；PEG-ASP 2500u/m²/次，肌肉注射，d6；TIT d5。

之后再重复HR-1’、HR-2’、HR-3’方案，基于MTX浓度监测的四氢叶酸解救见原文附件。

4延迟强化治疗

推荐VDLD（或VDLA）方案和CAM（或CAML）方案，中危组患者在继续治疗后可选择重复一次上述方案。

（1）VDLD或VDLA方案：

VCR1.5mg/m²/次，每周1次，共3-4次，每次最大量不超过2mg；或者VDS 3mg/m²/次，每周1次，共3-4次，静推；DXM 8-10 mg/m²/d，d1-7，d15-21，口服；L-asp 6000-10000u/m²/次，共4-10次或PEG-ASP，2000-2500u/m2/次，共2次（间隔14天），肌肉注射。DNR或阿霉素（ADR）25-30 mg/m²/次，每周1次，静点，共2-4次（VDLD方案）；Ara-c 2000mg/m²/次，静点，12小时1次，d1-2，共4次（VDLA方案）。

（2）CAM或CAML方案: 

根据危险度不同给予1-2个疗程；具体为CTX 750-1000mg/m²/d，静点，1次；Ara-C 75-100mg/m²/次，7-8天，每天1-2次静点(如每天一次，Ara-C可一周5天，连续两周共10天)；6-MP 50-75mg/m²/d，7-14天，空腹口服；培门冬酶（PEG-ASP，CAML方案）2000-2500u/m²/d，d2，1次，肌肉注射。

5继续治疗（中间治疗）

中危组患儿可选择继续治疗与否，如选择则推荐以下2个方案：

（1）6-MP+MTX方案：6-MP 50mg/m²/d，持续睡前空腹口服；MTX 15-30 mg/m²/次，每周1次，口服或肌注；共8周。

（2）6-MP/6-MP+MTX/6-MP+VCR+DXM/Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-Asp 方案交替

① 用量：6MP 25-50 mg/m²/d, d1-7，睡前空腹口服；MTX 25 mg/m2/d, d1口服；DXM 8-12mg/m²/d, d1-5；VCR 1.5 mg/m²，d1；DNR 25 mg/m²，d1，静点；PEG-Asp 2000u-2500u/ m²/次, d2, 肌肉注射。

②具体用法：低危组第1、4、13周采用6-MP+VCR+Dex治疗且每周TIT一次，第2、3、5、6、10-12、10-16采用6-MP+MTX治疗；中高危组第1、4、7、10、13周采用Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-Asp，第2、3、5、6、11、12、14-16采用6-MP治疗。

6维持期治疗

重复延迟强化后进入维持治疗，可选择以下2个方案之一：

（1）6-MP+MTX方案：6-MP 50mg/m²/d，持续睡前空腹口服；MTX 15-30 mg/m²/次，每周1次，口服或肌注，持续至终止治疗（男2.5~3年，女2~2.5年）。根据白细胞调整方案中的药物剂量。

（2）6-MP+MTX/VD方案（6-MP+MTX方案期间每4-8周插入）：VCR 1.5 mg/m²/次，1次，静推，每次最大量不超过2mg；DXM 6-8mg/m²/d，d1-7，口服。

ALL患儿化疗总疗程：低危组男女孩均为2年，中危组女孩2年，男孩2.5年，高危组男女孩均为2.5年。

7Ph⁺ ALL的治疗

t (9; 22)/BCR-ABL1)阳性ALL，早期(诱导 d15开始)加用 TKI 治疗如伊马替尼 (300mg/m²/d)或 达沙替尼 (80mg/m²/d)，本方案将初诊阳性者纳入 IR 组，以 MRD 监测评估疗效，若符合 MRD-HR 标准，则升级至 HR 组的方案治疗。TKI 治疗时间至少应用至维持治疗结束。一旦出现 TKI 相关严重非造血系统毒性时可暂停 TKI 直到毒性作用明显减轻后恢复使用。若仍不能耐受可考虑换用其它TKI 制剂。 若有明显血液系统毒性表现，原则上先停止或减量 DNR、Ara-C、CTX、MTX、6-MP 等骨髓抑制性药物，然后再考虑暂停TKI 。对达沙替尼或伊马替尼反应不良者应该进行 BCR-ABL1 基因序列测定，并按照突变情况选择合适的 TKI。出现对达沙替尼或伊马替尼同时耐药的突变时(如 T315I 突 变)可以选用敏感的第三代 TKI(如波纳替尼)，并在巩固治疗后进行造血干细胞移植。 

8CNSL的防治

初诊未合并CNSL的患儿取消放疗，在进行全身化疗的同时，采用三联鞘注。CNS2者在诱导早期增加1~2次腰穿及鞘内注射至少17~26次，根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注，具体药物剂量如下：

初诊时合并CNSL患儿在进行全身化疗的同时，采用三联鞘注，诱导治疗期间每周一次直至脑脊液肿瘤细胞消失，之后在不同治疗阶段鞘内注射。初诊合并中枢神经系统白血病，如果治疗反应良好，可不予放疗。如需放疗，可在完成延迟强化治疗后维持治疗前接受颅脑放疗。＜2岁不建议放疗，年龄≥2岁剂量为12~18Gy。放疗后不再应用HD-MTX及Ara-c，但仍然需鞘注直至停止全身化疗，放疗后每8~12周鞘内注射一次预防CNSL复发。对于反复发作的CNSL可采用脑室注射法，安置Omeya囊，使药物在蛛网膜下腔充分循环吸收；避免反复腰穿给患儿带来的巨大痛苦；不影响患儿淋浴甚至游泳；同时便于医务人员操作。

9睾丸白血病治疗

初诊时合并TL在全身化疗的巩固治疗结束后B超检查仍有病灶者进行活检，若确定白血病细胞残留者需睾丸放疗。或在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸白血病复发，也需放疗。一般作双侧睾丸放疗，剂量20-26Gy，对年龄较小的幼儿采用12-15Gy。

以上内容摘自：中华人民共和国国家卫生健康委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）.2018-10-16.

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