协和神外| 老药洛莫司汀“助力” 替莫唑胺可能提高部分胶质瘤患者总生存期 柳叶刀杂志最新文章

协和神经肿瘤周刊

第10期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，一款早在1976年就面市的老药洛莫司汀，让已经上市二十年的替莫唑胺在脑胶质瘤治疗领域，再获突破性进展。在此之前，多项替莫唑胺联合用药方案的临床试验，均未能有效提高患者的生存期。

柳叶刀杂志最新发布的这项III期临床试验研究显示，洛莫司汀和替莫唑胺合用，能够将有MGMT启动子甲基化的GBM患者的总生存期延长至48.1月，高于替莫唑胺单用的34.1月。

目前，有关胶母细胞瘤的III期有阳性结果的高质量临床研究极少，这项研究则有望打开胶母细胞瘤治疗的新篇章，具有很好的临床应用前景。

这篇研究题为《Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA–09): a randomised, open-label, phase 3 trial》，2月21日，由Q1区杂志Lancet（柳叶刀杂志，IF:53.254）在线发表，文章的署名协会是德国神经肿瘤协作组。

该研究是一个随机对照、开放标签的III期临床试验，由Herrlinger与Tzaridis等人主持，在德国的多个大型神经学科试验中心开展，旨在比较洛莫司汀和替莫唑胺联用与单用替莫唑胺的标准疗法在MGMT启动子甲基化阳性的胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）患者中的疗效与安全性。

文章原文链接：或长按扫描下面的二维码

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673618317914

该文章发现洛莫司汀和替莫唑胺合用比单用替莫唑胺在一定程度上延长了有MGMT甲基化突变的GBM患者的总生存期（overall survival, OS），其差别有统计学意义，两者的副作用几乎相当。总体来讲经典的洛莫司汀和替莫唑胺合用可能为特定的GBM患者带来福音，但是因其纳入人数偏少同时统计值非常靠近临界点，其结果仍有待进一步商榷。

编译者按

胶母细胞瘤（GBM）是一种恶性程度极高的颅内肿瘤，目前指南上对新发GBM的标准疗法是同步放化疗（放疗：59-60 Gy; 替莫唑胺化疗：75mg/m2）另加6个疗程的替莫唑胺辅助化疗(150-200 mg/m2)。有MGMT甲基化突变的GBM病人在替莫唑胺化疗下可能有更好的预后。

之前的II期临床研究已经发现洛莫司汀—替莫唑胺—放疗的三联治疗方案可以比替莫唑胺—放疗的两联疗法提升MGMT突变的新发GBM病人的生存期；一项单臂II期临床试验(UKT-03)也证实了洛莫司汀—替莫唑胺联用在MGMT突变病人中具有较好应用前景。本项试验按照III期临床的思路开展，纳入更多的患者同时进一步延长了随访时间，其对药物的使用情况也做了具体介绍。

背景

替莫唑胺是新型的烷化剂类抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤作用，可通过血脑屏障，生物利用率接近100%。可有效治疗新诊断及复发的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，延长患者生存期，而且安全性和耐受性良好。

之前的将替莫唑胺单用或者和别的抗肿瘤药物联用的临床试验基本上都未能有效延长病人的总生存期。但是因为替莫唑胺的低毒性和高生物利用率，使其一直为胶质瘤领域临床试验实施者所青睐的对象。以往成功的II期试验或单臂试验也给了研究者更强的信心，来对比洛莫司汀与替莫唑胺合用与替莫唑胺单用的疗效与副作用。

方法学：

本项研究从2011年7月到2014年8月在德国的17家神经科学中心开展，是一个开放标签、随机对照的III期临床试验，共有141名符合条件的GBM患者入组，经过对混杂因素进行排查，最终纳入129位符合条件的患者。

文章所选取的人群必须满足：年龄在18-70岁之间，在本次研究前没有接受过相关的癌症化疗或者放疗，且具有MGMT启动子甲基化的新发GBM患者。纳入患者必须相对健康，无明显意识和认知障碍（KPS ≥70）以便可以顺利接受临床实验的相关干预。5年之内得过其他癌症或者有明显认知、精神障碍亦或是有一些不利的社会、家庭因素的病人将被排除。纳入人群的α地中海贫血伴智力低下综合征基因（ATRX）（通过免疫组化方式获取）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变情况（通过抗体筛查）、1p/19q联合缺失（通过多重连接探针扩增）也都通过相对措施获取。

试验通过SAS产生随机数列进行分组，有66位病人接受洛莫司汀—替莫唑胺联合治疗，该组病人接受洛莫司汀（100 mg/m2，d1）—替莫唑胺（100-200 mg/m2/d, d2-6）,每6周一个周期，联合标准放疗（59–60 Gy）联合治疗，之后但采用洛莫司汀—替莫唑胺治疗（每6周一个周期），整个过程持续6个周期；

有63人接受替莫唑胺单药治疗，接受单药治疗的病人先接受的放疗（59–60 Gy）和替莫唑胺治疗（75 mg/m2）同步放化疗，再接受6个周期150–200 mg/m2替莫唑胺治疗。

主要结局指标为总生存期（overall survival, OS），次要结局指标为无进展生存期（progression free survival, PFS）、颅内肿瘤应答率、生活质量等，颅内肿瘤应答率主要靠RANO标准评估，生活质量主要靠QLQ-C30量表和BN-20量表评估（注册信息：NCT01149109）。

主要结果：

图一：生存曲线图

在符合条件的129人中，通过单因素分析，两药联用的OS为48.1月，替莫唑胺单用的OS为34.1月，差异有统计学意义（Hazard ratio, (HR), 0.60, 95% CI: (0.35-1.03); P = 0.0492）；经多因素调节后差异无统计学意义（P = 0.0642）。

如果算上没有因混杂因素而排除的人数后共计141人，通过单因素分析，两药连用的OS为46.9个月，替莫唑胺单用为30.4个月，差别有统计学意义(HR, 0.60, 95% CI: (0.35-1.03); P = 0.0432),多因素调节后无统计学差异（P = 0.0657）。

不管是否排除了具有混杂因素的人群，两者的PFS均无差异。在129名患者中，接受两药联用和单用替莫唑胺的人群其PFS均为16.7个月（P = 0.0657）。

图二、图三：药物副作用汇总

在洛莫司汀—替莫唑胺联用组有39人（59%）合并了3-4级副作用；在替莫唑胺单药组中有32人（51%）合并3-4级副作用。在药物副作用方面两者并无明显差别。

小结

这项开放标签、III期随机对照实验的结果让人鼓舞，揭示了将洛莫司汀和替莫唑胺合用可能延长有MGMT启动子甲基化的新发GBM患者的总生存期，且在传统疗法之上并没有增加更多的副作用。因此将洛莫司汀和替莫唑胺联用在有MGMT启动子甲基化的GBM患者中是一种有效的治疗方案，具有较好前景。但是因为该试验总体纳入人群偏少，且统计计量值十分靠近临界点，故结果的准确性仍待商榷，在向临床实践转化时要审慎考虑。

该随机对照试验也启示我们在当今靶向治疗和免疫治疗占主导地位的格局中，传统化疗药的作用仍然不能被忽视。或许它们才能与新兴药物相辅相成，互借东风，帮助患者早日战胜胶质母细胞瘤。另外寻找新靶点，划分恰当的治疗亚组在以后的临床试验中会更加有意义。

编译作者

北京协和医院神经外科住院医 赵炳昊

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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