研发|痒吗？湿疹治疗迎来新成果，多款新药公布研究进展

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特异性皮炎又称湿疹，是一种由皮肤屏障功能障碍和免疫反应失调引起的慢性炎症性皮肤疾病。通常患者会出现强烈、持续性的瘙痒症状，以及皮肤干燥、皮肤炎症等，并可能影响睡眠、日常活动和社会关系。在特应性皮炎患者中，白介素13（IL-13）蛋白过度表达，并通过促进2型辅助性T细胞（Th2）反应，驱动炎症并导致皮肤屏障功能障碍。

特应性皮炎影响全球5%~10%的成年人和10%~15%的儿童，美国约有1800万成年人及960万儿童罹患特应性皮炎，我国估计有1亿以上的患者，是一个庞大的人群。特应性皮炎患者往往由于疾病不能正常工作和学习，不仅影响身体健康，也给患者造成了严重的心理负担。不仅如此，特应性皮炎还可以合并过敏性鼻炎甚至哮喘，症状越重，越容易合并这些症状。因此，特应性皮炎不仅是一个皮肤病，而且是一个系统性疾病，应该被重新认识。

近期，多款新疗法获得重要进展，它们代表着不同的研发策略，笔者对其进行了深入盘点，梳理如下。

礼来--IL-13单抗lebrikizumab

8月16日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，靶向IL-13的单克隆抗体疗法lebrikizumab，在两项关键性III期临床试验ADvocate 1和ADvocate 2中均达到了主要终点和所有关键次要终点。

Lebrikizumab是一款创新单克隆抗体药物，它能够以高亲和力，高特异性地结合IL-13，从而防止IL-13Rα1/IL-4Rα复合体的形成，并抑制这一受体复合体介导的信号通路。此前，lebrikizumab已获得美国FDA授予的快速通道资格，治疗中重度特异性皮炎成人和青少年患者，并在IIb期临床试验中获得积极结果。

Lebrikizumab作用机制（图片来源：参考1）

此次III期临床研究显示，与安慰剂相比，lebrikizumab使超过一半的中重度特应性皮炎（AD）患者的皮肤症状改善至少75%（EASI 75）。此外，患者的瘙痒症状、以及与瘙痒有关的睡眠干扰和生活质量均有显著改善。安全性与既往研究一致。试验的完整研究结果将在2022年的未来大会上公布。

艾伯维--JAK抑制剂乌帕替尼 （upadacitinib）

8月24日，艾伯维（AbbVie）宣布，欧盟委员会（EC）批准其口服JAK抑制剂乌帕替尼 （upadacitinib，英文商品名为Rinvoq）扩展适应症，用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中/重度特应性皮炎患者，可选择是否与外用皮质类固醇（TCS）联用。

乌帕替尼是一款选择性和可逆性口服JAK抑制剂，目前正在几种免疫介导的炎症性疾病中进行研究。JAK蛋白家族介导多种炎性因子的信号传导。在细胞实验中，乌帕替尼优先抑制JAK1或JAK1/3的信号转导。2019年8月，它获得美国FDA批准，治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。乌帕替尼已经在治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎等多种炎症性疾病的III期临床试验中获得积极结果。

在多项III期临床试验中乌帕替尼达到所有主要与次要终点。与安慰剂相比，无论作为单药治疗或与TCS联用，乌帕替尼组患者的皮肤清除和瘙痒缓解程度表现出快速且显著的改善（p<0.001）。这是第一款获批治疗特应性皮炎的JAK抑制剂。

辉瑞--JAK1抑制剂abrocitinib

8月30日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服JAK1抑制剂abrocitinib的III期临床试验JADE DARE，达到了其共同主要和关键性次要疗效终点。

Abrocitinib是一款口服JAK1抑制剂。JAK1抑制被认为可调节参与特应性皮炎病理生理学的多种细胞因子，包括白细胞介素IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。2020年10月28日，辉瑞宣布FDA接受了abrocitinib的新药申请，用于治疗12岁以上中重度特应性皮炎患者，并授予其优先审评资格。此前，该药还被FDA授予突破性疗法认定。

该项为期26周、随机双盲、双模拟、活性对照、多中心的JADE DARE试验，旨在比较abrocitinib和获批IL-4Rα抗体疗法治疗特应性皮炎患者的疗效和安全性。其共同主要疗效终点为在第2周时，达到瘙痒峰值数字评估量表（PP-NRS4，评分范围：0-10）严重程度较基线改善至少4分的患者比例；和在第4周时，达到湿疹面积和严重程度指数（EASI）较基线改善≥90%的患者比例（EASI-90）。试验的关键次要终点是在第16周时，达到EASI-90的患者比例。并且具有与既往研究一致的安全性特征。

赛诺菲/再生元--度普利尤单抗（dupilumab）

8月30日，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）宣布，两家公司共同开发的度普利尤单抗注射液（dupilumab，英文商品名为Dupixent），在治疗6个月至5岁中/重度特应性皮炎（AD）儿童的关键性III期临床试验中达到主要终点和所有次要终点。

度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）通路的信号传导。IL-4和IL-13是2型慢性炎症（包括AD、哮喘、慢性鼻窦炎等）的关键和中心驱动因子。2016年，美国FDA授予该药治疗重度特应性皮炎（6个月至11岁儿童）的突破性疗法认定。值得一提的是，在今年6月，该药也获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的新适应症优先审评资格，用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的6岁以上且小于12岁的儿童和成人中/重度AD。

该项III期试验中的主要终点为患者达到皮肤症状完全清除或几乎清除（IGA评分为0或1）的比例，以及湿疹面积和严重程度指数实现改善75%（EASI-75）的比例。预先规定的主要分析显示，在第16周时，与安慰剂组（4%，p≤0.0001）相比，度普利尤单抗组28%的受试者达到了皮肤光洁或几乎光洁，是TCS单药治疗患者的7倍以上。并且，与安慰剂组（11%）相比，度普利尤单抗组53%的患者实现了EASI-75（p≤0.0001），患者总体疾病严重程度降低了70%，瘙痒降低了49%。试验中该药显示出与其治疗特应性皮炎的已知安全性特征相似的安全性结果。

随着治疗特应性皮炎的创新疗法的增多，通过针对特定患者的情况，设计具有优化效益/风险比的精准疗法成为可能。要达到这一终极目标，需要在全球范围内，对不同年龄，不同疾病严重程度的代表性患者群体进行系统性的分析。这样的系统性分析将促进发现和验证和药物研发项目并行的预测性生物标志物，产生"量身定制"的靶向疗法。

参考来源：      

1. Moyle et al., (2019). Understanding the immune landscape in atopic dermatitis: The era of biologics and emerging therapeutic approaches. Experimental Dermatology, https://doi.org/10.1111/exd.13911；

2. European Commission Approves Rinvoq® (upadacitinib) as First JAK Inhibitor in the European Union for the Treatment of Both Adults and Adolescents with Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 24, 2021, from https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm；

3. Positive Top-Line Results From Pfizer'S Phase 3 Jade Dare Trial Comparing The Efficacy Of Abrocitinib And Dupilumab For Moderate To Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 30, 2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/positive-top-line-results-pfizers-phase-3-jade-dare-trial；

4.Dupixent® (dupilumab) pivotal trial meets all primary and secondary endpoints becoming first biologic medicine to significantly reduce signs and symptoms of moderate-to-severe atopic dermatitis in children as young as 6 months. Retrieved August 30, 2021, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-08-30-07-00-00-2288011.       

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来源：CPhI制药在线

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