ADCC增强的OX40的激动型抗体临床试验申请获得国家药监局受理丨医麦猛爆料
2021年2月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年2月25日，根据国家药监局药品审评中心（CDE）官网，百奥泰生物制药股份有限公司（以下简称百奥泰）的“BAT6026注射液”临床试验申请获得受理（受理号：CXSL2100070）。
BAT6026是一款靶向免疫检查点OX40的激动剂，不同于在研的其他OX40抗体，BAT6026是利用FUT8敲除后的CHO细胞表达，具有更强的ADCC效果。
OX40主要表达于被激活的CD4+和CD8+T细胞，以及瘤内浸润的Tregs。而OX40L（OX40配体）主要表达于APC细胞，比如被激活的DCs或巨噬细胞。OX40抗体通过结合靶细胞上的OX40，以及效应细胞上的FcγR，从而发生作用。
一般来说，OX40激动型抗体抑制肿瘤的机制为：
（1）激活效应细胞CD4+、CD8+等细胞，促进它们增殖和存活；
（2）通过抑制Tregs的抑制功能，来激活免疫系统；
（3）利用ADCC直接杀死Treg，从而减少其对CD8+细胞的抑制。
在多种肿瘤组织中，Treg细胞的OX40的表达水平远高于CD8+细胞，提示OX40抗体抑制肿瘤的机制可能主要经由Treg介导。ADCC增强的BAT6026强化了耗竭Treg细胞的功能，因此可能具有更好的抗肿瘤效果。
百奥泰使用NF-kB荧光素酶报告系统，比较BAT6026和11D4的激活T细胞的生物学活性。通过比较发现BAT6026与11D4激活T细胞的EC50大致相同，但是激活荧光的最大值却超过11D4两倍，这可能是由于BAT6026的亲和力较高或抗原结合表位的不同，引起更多的OX40发生交联。
此外，利用OX40人源化小鼠同系肿瘤模型对BAT6026的药效进行研究，与11D4(IgG2)相比，BAT6026的高、中剂量的药效都明显强于11D4。结果初步证明了ADCC增强的OX40抗体可以增强抗体的肿瘤杀伤作用。
▲ BAT6026在小鼠模型中的药效研究
值得一提的是，百奥泰还将ADCC增强的技术，应用在多个抗体药物项目，以抗体药物增强杀伤靶点细胞的效力。该公司表示若是靶向免疫检查点的项目，由于免疫检查点在各种免疫细胞的表达水平不同，ADCC增强型可能与野生型抗体药物抗肿瘤的机制不同，而达到更好的效果。
此前，百奥泰资深副总裁冉兆祥曾接受《峰客访谈》记者采访，围绕百奥泰生物的产品管线和特色优势以及抗体药物赛道激烈竞争和CMC现状等分享了独到见解。
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火热的OX40抗体
▲OX40/OX40L相互作用影响T细胞寿命的四个阶段（图片来源：Semin Oncol）
当OX40与其配体OX40L结合时，有助于提高免疫系统应答能力：（1）增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，增加细胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌；（2）降低Tregs的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应。
通过OX40/OX40L信号的共激活效应，T细胞的功能，包括细胞因子的产生、增殖和T细胞的存活等作用被进一步加强。OX40抗体激活剂（Agonist）可降低肿瘤内Tregs，提高抗肿瘤活性。
若将PD1抑制剂的作用比作为对免疫系统「松开刹车」，那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统「踩下油门」。目前，全球有多种Anti-OX40抗体药物正在用于针对肿瘤及免疫系统疾病的临床试验，包括辉瑞和BMS等大厂都有相关布局，最快的管线已进入临床II期。
国内也有多家公司正在布局OX40抗体，已经有多款OX40抗体申报临床，除了百奥泰的BAT6026，还包括祐和医药、科望生物、信达生物、恒瑞医药、丽珠单抗等多家企业的候选产品。
然而对于制药企业而言，高昂的研发投入能否得到足够的回报取决于药物研发的创新和差异化程度是否显著高于同领域其它药物。同时带量集中采购和一致性评价的驱动下，国内创新药能否加速布局国际市场也是企业获得足够创新回报的关键。
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参考资料：
1.CDE
2. 同写意《俞金泉：利用ADCC增强的技术开发治疗癌症的抗体药物》