TriArm与Ziopharm基于“睡美人”系统的CD19 CAR-T细胞首例患者于台湾进行给药丨医麦猛爆料

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2021年4月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Ziopharm Oncology宣布，其TriArm Therapeutics（以下简称：TriArm）合资公司Eden BioCell Limited进行的“RPM抗CD19自体CAR-T细胞输注液” 的1期临床研究中，首例患者成功给药。该患者于国立台湾大学附属医院接受治疗。

根据新闻稿，针对CD19+白血病和淋巴瘤复发的患者，进行临床Ⅰ期、单中心、开放式标签的剂量递增型试验。通过利用Ziopharm的非病毒性“睡美人”转座子技术对细胞进行工程化处理，对患者单采的T细胞进行基因改造，并在基因转移后两天回输。该实验主要目的是评估使用RPM工艺生产的自体CD19特异性T细胞的安全性和耐受性。

Eden作为TriArm与美国Ziopharm Oncology, Inc.（以下简称：Ziopharm）联合创办的专注细胞治疗的公司，致力于在大中华区（包括内地，澳门、香港、台湾）和韩国进行用睡美人非病毒方法制备的CD19 CAR-T及其它细胞免疫疗法的临床和商业化开发。

通过利用快速个性化制造（RPM）工艺制备经基因修饰的自体T细胞，相比较传统方法制备的CAR-T细胞，该工艺制备的CAR-T细胞在诸多方面具有优势，有望成为效果更好，安全性更高，同时价格更为低廉的创新产品。

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“睡美人”生物工程疗法

“睡美人”T细胞疗法是世界上最先进的非病毒疗法之一，主要针对白血病和淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤，靶向已知的抗原或将癌细胞和健康细胞区分开表面标记。该平台通过对T细胞进行基因编辑以表达靶向肿瘤的受体TCR或CAR，这项技术为制造细胞疗法产品提供了一种新的，可扩展的方法，称为快速个性化制造或RPM。

▲ “睡美人”基因改造（图片来源：Ziopharm)

“睡美人”T细胞生物工程疗法包括三个部分：首先，通过使用CAR对T细胞编程以攻击CD19，CD19是恶性B细胞表面上的一种已知抗原。其次，将白介素15束缚在T细胞膜上，这种与细胞膜结合的IL-15或mbIL旨在为T细胞提供生存优势并避免免疫细胞衰竭，从而使T细胞能够杀死和继续杀死癌细胞。最后，将分子安全开关插入DNA中，根据需要修饰T细胞活性。

▲ 该过程减少了时间和复杂性（图片来源：Ziopharm)

“睡美人”系统大大缩短了基因改造和输液之间的时间，使得病人接受治疗不到两天时间里制造T细胞。现有的T细胞疗法需要将患者的T细胞分离出来，用病毒进行基因改造，在集中的生物制造中心进行激活和繁殖，然后再运回医院为患者进行输液。此方法，可以在不到两天的时间内就能快速地在现场制造转基因的CAR-T细胞。

Ziopharm Oncology

Ziopharm Oncology是一家生物技术公司，致力于开发非病毒和细胞因子驱动的细胞和基因疗法，这些疗法可增强人体的免疫系统，以治疗群体众多的实体瘤患者。基于“睡美人”(Sleeping Beauty, SB)转座系统开发了多款非病毒载体TCR-T和CAR-T。该公司与美国国家癌症研究所、德克萨斯大学MD安德森癌症中心等建立了临床和战略合作伙伴关系。

▲ 公司的研发管线（图片来源：Ziopharm)

“睡美人” 转座系统是Tc1/mariner 转座子超家族中的一员，已沉寂了一千多万年，直到1997年，Ivics等才揭示了其转座活性。

转座时转座序列和转座酶，类似于“剪切粘贴”的方式，转座子载体系统转座时可携带一段外源DNA 序列，利用这一特性可以用于转基因、基因筛选及基因治疗等领域具有很好的应用前景。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达。

▲ “睡美人”转座子系统

用非病毒方式进行操作，提高了安全性并且可以非常快速地制备CAR-T细胞（两天甚至更短）是该技术最大的两个亮点。Ziopharm公司目前已经进行了两项临床试验，以建立“睡美人”技术的概念验证。

其基于其睡美人技术制备的第二代CD19 CAR-T细胞已进入临床1期研究，用于CD19阳性白血病和淋巴瘤患者。第三代CAR-T细胞共表达嵌合抗原受体（CAR）、膜结合IL-15（mbIL15）和安全开关，其IND申请也于2019年10月获得美国FDA批准，通过快速个性化制备（RPM）过程生产，作为CD19 阳性白血病和淋巴瘤复发患者的治疗方法。

2019年6月11日，美国国家癌症研究所NCI提交的研究性新药(IND)申请获得美国FDA批准，以评估实体瘤临床试验中基于Ziopharm睡美人(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法。

2019年10月29日，该公司与MD Anderson癌症中心宣布达成一项与其“睡美人”免疫疗法计划有关的新的研发协议，该协议旨在使用非病毒基因转移来稳定表达和临床评估T细胞中的新生抗原特异性T细胞受体(TCRs)。并且在ASH2019年会上，Ziopharm汇报了快速个性化生产共表达mbIL15的NY-ESO-1特异性 TCR-T细胞的抗肿瘤临床前数据。

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Ziopharm还和TriArm在2018年12月20日宣布创办合资公司Eden BioCell，以在中国（包括澳门、香港、台湾）和韩国进行睡美人CAR-T疗法的临床和商业化开发。根据协议条款，TriArm出资3500万美元，Ziopharm授权第三代睡美人CD19特异性CAR-T细胞疗法。对于Eden BioCell，双方各持股50%。

值得一提的是，Ziopharm Oncology作为致力基于转座子非病毒载体技术开发CAR-T等细胞疗法的主力军之一，不久前还请来了CAR-T疗法先驱Carl June博士加入，担任其科学顾问委员会(SAB)主席。Ziopharm发布的新闻稿中指出，Carl June博士将以在基因疗法和T细胞疗法的开创性经验来为Ziopharm提供战略顾问，指导该公司创新技术和免疫疗法的开发，以治疗更多的实体瘤患者。

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TriArm下属星尘生物（上海）

和创恩生医（台北）

星尘生物是新一代的细胞治疗公司，由Panacea Venture发起，并由首席执行官Dr. Jay Zhang和首席科学官Dr. Jim Lu于2018年底联合创建。公司核心团队由生物医药科技领域资深管理和研发人员组成，团队背景大多是海内外大型药企资深科学家，人均工业界深耕经验超过20年。

目前，星尘生物运营总部设在上海，同时在台北和德国雷根斯堡都设有研发分部，公司专注于创新型细胞免疫治疗产品的临床转化并致力于为癌症患者提供新一代的细胞治疗产品。TriArm在上海的子公司星尘生物在上海张江已建有1500平米符合GMP标准的细胞治疗研发基地。并和亚太及欧美的创新型细胞研发团队和医疗机构开启了合作研发模式。TriArm在中国大陆的细胞治疗产业化进程已经启动，旨在建立集细胞治疗研发、生产、标准化质控和医疗一体的具国际水平的产业化基地。

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参考资料：

1.https://ziopharm.com/t-cell-therapy/car-t-therapies/

2.https://www.biospace.com/article/releases/ziopharm-oncology-announces-first-patient-infused-in-cd19-rpm-car-t-phase-i-clinical-trial-being-conducted-by-joint-venture-partner-eden-biocell/

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