治疗罕见病！又一款AAV基因疗法挺进临床丨医麦猛爆料
2022年1月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年1月6日，Freeline Therapeutics宣布美国FDA已批准其AAV基因疗法FLT201的新药临床试验（IND）申请，用于治疗1型戈谢病。
戈谢病是一种溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA）突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。
1型戈谢病是最常见的一种类型，目前的标准治疗是每两周静脉输注一次ERT（酶替代疗法），这对患者来说是一个沉重的治疗负担。Freeline基因治疗项目的目的是提供一种一次性的长效基因治疗，提供持续的、治疗相关水平的内源性GCase，从而消除对ERT的需要。
FLT201是一种实验性的、靶向肝脏的AAV基因疗法，FLT201包含一个肝脏特异性启动子和一个GBA1序列，GBA1序列表达Freeline新型专有的GCase变体85（GCasevar85），该变体在溶酶体pH条件下的半衰期比野生型GCase蛋白长20倍。FLT201应用高转导AAVS3衣壳作为载体，通过一次性静脉输注后实现内源性GCase的持续产生，从而解决戈谢病患者未满足的需求。2021年9月9日，Freeline宣布美国FDA和欧盟委员会（EC）已授予FLT201孤儿药称号（ODD）。
Freeline的首席执行官Michael Parini表示：“FLT201是临床上首个针对1型戈谢病患者的AAV基因疗法。FLT201项目利用我们独特的科学平台能力，包括我们高效的专有AAVS3衣壳、强大的CMC和临床前数据以及我们先进的蛋白质工程能力，为戈谢病患者开发一种潜在的变革性治疗方法。这是我们第三个进入临床的项目，验证了Freeline产品组合开发方法的优势。”
Freeline的首席医疗官Pamela Foulds博士表示：“此次IND申请获批是将FLT201带给患者的重要一步。我们广泛的临床前概念验证研究表明，FLT201有潜力应用于难以治疗的组织，如骨髓和肺，而标准治疗酶替代疗法还不能充分解决这些问题。这些临床前数据以及一次性静脉输注后内源性GCase的持续产生，表明FLT201可能是一种变革性的疗法，可以显著减少或消除对酶或底物替代疗法的需求。”
基因疗法治疗罕见病
目前，全球已知的罕见病超过7000种，约占人类疾病的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的，具有遗传性。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口数0.65‰～1‰的疾病。而我国因人口基数庞大，所以罕见病患者的人数并不罕见。
罕见病治疗一直都是国际难题，目前仅有5%的罕见病存在有效治疗方法，但大多成本高昂。近年来，基因治疗技术在遗传性罕见病的研究中取得了重大进展，为彻底治愈疾病提供了可能。
➤ 2021年12月，Taysha Gene Therapies在美国癫痫学会年会上公布了TSHA-105治疗SLCA13A5缺乏引起癫痫的临床前数据。TSHA-105是一种AAV9基因疗法，主要用于治疗SLCA13A5基因突变导致的相关癫痫症的罕见病。
推荐阅读：治疗罕见病！AAV9载体的“孤儿药”临床前数据积极丨医麦猛爆料
➤ 2021年10月，一家基于AAV定向进化及精确靶向技术的基因药物开发公司4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其在研基因疗法4D-310在治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。这是首次临床试验显示，单剂基因疗法能够将法布里病患者中的AGA酶活性提高到接近或高于正常水平。
推荐阅读：靶向性AAV载体，释放基因治疗更多潜力！治疗罕见病数据积极丨医麦猛爆料
➤ 2021年9月，Taysha Gene Therapies宣布，其基于AAV9的基因替代疗法TSHA-102已获得欧盟委员会授予的孤儿药称号，用于治疗Rett综合征。
推荐阅读：针对治疗罕见病！一款AAV9基因疗法刚刚获欧盟孤儿药指定丨医麦猛爆料
➤ 2021年7月，Abeona Therapeutics宣布，其新型基因疗法ABO-102在针对A型Sanfilippo综合征（MPS IIIA，也称为粘多糖贮积病IIIA型）儿科患者的1/2期临床试验Transpher A中，取得积极结果。核磁共振成像（MRI）的数据表明，在第24个月时，与未经治疗的患者相比，ABO-102具有临床意义地增加了三位患者大脑中的脑灰质、胼胝体和杏仁核体积。
推荐阅读：治疗罕见病！AAV基因疗法具有临床意义地增加患儿大脑体积丨医麦猛爆料
随着科技的进步，对罕见病理解的不断加深，监管政策的大力扶持，以及研发企业的高度重视，全球范围内的罕见病治疗格局发生了巨大的变化。期待未来能有更多创新疗法出现，给罕见病患者带来新希望。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/freeline-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-for-flt201-for-gaucher-disease-type-1/
2.https://www.freeline.life/