从Biogen v. Mylan案看临床试验数据对专利的影响

文/ 杨芳 上海市协力律师事务所 知识产权团队

一、引言

为了确保用药安全，一项药品在正式上市销售前需要经历多期临床试验验证，每一期临床试验都像是在渡劫，无数新药倒在了这一期又一期的临床试验中。一般来说，保护药物的专利与临床试验关系不大，毕竟专利所要求的技术效果主要是为了证明技术方案是否可“实现”，而临床试验的要求则更为严格，除了临床有效性外还需要考虑药物的安全性、给药剂量、依从性等。但在最近美国的一个药品专利链接诉讼中，临床试验结果却导致了专利被无效，下面我们将结合该案例聊一聊临床试验数据对专利到底有何影响。

二、基本案情简介

Tecfidera®（富马酸二甲酯）是美国制药巨头Biogen（BIIB）的一款治疗多发性硬化症（MS）药物，也是全球处方量最大的口服MS药物之一。2013年美国FDP批准上市后，凭借其突出的疗效和低副作用迅速成为MS治疗药物的领跑者。Tecfidera®每年销售额占据Biogen总收入的1/4到1/3，2020年尽管Tecfidera®销量有所下滑，仍为Biogen带来至少38亿美元的收入。

Tecfidera的有效物质富马酸二甲酯早在上世纪80年代即工业上作为一种抑菌防霉的工业原料使用，直到2003左右才被发现在临床上的应用，因而其化合物专利过期较早，Biogen主要围绕富马酸二甲酯的组合物、制剂以及治疗MS的医药用途等进行专利布局，Biogen v. Mylan一案[1]的主角US8399514（以下简称“514专利”）便是Biogen为Tecfidera量身打造的治疗方法专利，如果没有意外发生，514专利本应于2020年2月7日才寿终正寝。可惜的是，这一切都被全球知名的仿制药和制药公司Mylan一系列专利挑战所打破。

首先来介绍一下本次案件的主角514专利——该专利的申请日为2012年2月13日，通过续案申请的方式要求到了临时申请US60888921（以下简称“921专利”）的优先权，将优先权日提早到20070208。其权利要求1如下：

1. A method of treating a subject in need of treatment for multiple sclerosis comprising orally administering to the subject in need thereof a pharmaceutical composition consisting essentially of (a) a therapeutically effective amount of dimethyl fumarate, monomethyl fumarate, or a combination thereof, and (b) one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the therapeutically effective amount of dimethyl fumarate, monomethyl fumarate, or a combination thereof is about 480 mg per day.

514专利的权利要求1

权利要求1请求一种治疗多发性硬化症的方法，包括口服的组合物：（a）治疗有效量的富马酸二甲酯、富马酸单甲酯或其组合，以及（b）一种或多个药物可接受的辅料，其中富马酸二甲酯、富马酸单甲酯或其组合的治疗有效量为480mg/日。

需要特别注意划线部分的“480mg/日”治疗有效量，这一范围在其优先权文件的说明书中仅作为有效剂量的点值进行列举，其包括120mg/日、480mg/日和720mg/日等，但未对“480mg/日”的特殊效果进行说明，也未明确提及这些有效剂量与MS治疗之间的关系。请特别牢记这一点。

For DMF or MMF, an effective amount can range from 1 mg/kg to 50 mg/kg (e.g., from 2.5 mg/kg to 20 mg/kg or from 2.5 mg/kg to 15 mg/kg). Effective doses will also vary, as recognized by those skilled in the art, dependent on route of administration, excipient usage, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatments including use of other therapeutic agents. For example, an effective dose of DMF or MMR to be administered to a subject orally can be from about 0.1 g to 1 g per pay, 200 mg to about 800 mg per day (e.g., from about 240 mg to about 720 mg per day; or from about 480 mg to about 720 mg per day; or about 720 mg per day). For example, the 720 mg per day may be administered in separate administrations of 2, 3, 4, or 6 equal doses.

514专利说明书关于480mg/日有效剂量的记载

专利申请前：Ⅱ期临床试验的相关报道

2004年，Biogen发布了的一篇新闻稿称，一项旨在评估口服富马酸盐BG-12在复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者中的有效性和安全性的Ⅱ期研究达到了其主要终点。与安慰剂相比，通过6个月的治疗显示，BG-12治疗导致增强脑损伤总数有统计学上的显著减少。这项Ⅱ期多中心、双盲、安慰剂对照研究在欧洲10个国家招募了约250名患者。

2006年，Kappos等[2]披露了一项Ⅱ期临床试验，该试验使用120mg/日、360mg/日和720mg/日的一种被鉴定为BG00012(BG12）的药物来治疗多发性硬化症患者，BG12的活性成分为富马酸二甲酯（DMF）。该实验结果显示，与安慰剂相比720mg/日的DMF给药剂量具有显著差异，而120mg/日、360mg/日给药剂量下与安慰剂相比无统计学意义并存在一些不良反应。

移花接木：480mg/日是如何摇身一变成为514专利的权利要求

2011年，完成Tecfidera Ⅲ期临床试验结果的Biogen发现，480mg/日剂量的DMF被证明与2006年Kappos教授的720mg/日在治疗MS方面具有相似的疗效。

为了保护这一意想不到的结果，Biogen在2011年5月25日提交了一项美国临时申请US14119373（以下简称“373专利”），该专利充分描述了Ⅲ期临床试验结果，并要求了42项关于一种以480mg/日剂量的DMF治疗MS的方法。如果373专利正常申请，或许就没有我们看到的514专利，也就没有了后续的故事。

大概Biogen运气真的很差，就在其美国临时申请373专利申请日的21天前，也就是2011年5月4日，欧洲专利局公开了一份Forward Pharma A/S申请的EP10182198（以下简称“198专利”），这项名为“Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester（含有富马酸酯的控释药物组合物）”中公开了一种控释药物组合物，包括富马酸二甲酯作为活性成分，其给药剂量为480mg/日；并且公开了这种控释药物组合物可用于治疗多发性硬化症。

198专利的公开日比373专利申请日早了21天，破坏了其新颖性，这使得Biogen试图通过专利保护Ⅲ期临床试验结果的有效剂量480mg/日的企图破灭。不幸中的万幸，Biogen发现其2007年申请的一件专利（921专利）说明书中列举了富马酸二甲酯的有效剂量可以是480mg/日。可能是基于Tecfidera其他有效专利将于2018-2020年左右到期的考量，为了规避FP的198专利带来的现有技术风险，Biogen选择了对480mg/日的有效日期进行“移花接木”（时间轴见下图）——

还记得514专利的优先权文件921专利吗？

921专利的申请日为2007年2月7日，Biogen在2008年2月7日以921专利为优先权日提交了PCT申请WO08001602（以下简称“001602专利”），随后该PCT申请进入美国国家阶段，成为美国专利US12526296（以下简称“296专利”），296专利延续了921专利的申请日，即2007年2月7日。

Biogen在临时申请373专利提交后的一个月后对296专利的名称由“Nrf2 Screening Assays and Related Methods and Compositions（Nrf2筛选试验及相关方法及成分）”修改为了“Treatment for Multiple Sclerosis（多发性硬化症的治疗）”，并在权利要求书中新增了16项关于DMF有效剂量为480mg/日的MS治疗方法。

2011年10月，Biogen再次修改了296专利，增加了Dr. O’Neill、Dr. Dawson作为共同发明人，再次增加了三项关于DMF有效剂量为480mg/日的MS治疗方法的权利要求。

2012年2月13日，Biogen提交了296专利的续案申请，也就是我们今天看到的514专利。由于001602专利、296专利、514专利均完全继承了921专利的说明书，因而514专利最终要求到了最早的921专利2007年2月7日的优先权日。至此，Biogen经过一系列操作绕开了FP公司2011年公开的198专利，完成了它的移花接木。

IPR阶段：Ⅲ期临床试验带来的“预料不到的技术效果”

在514专利的IPR程序中（IPR2015-01993、IPR2018-01403），为了说明480mg/日的DMF治疗MS并非是显而易见的，Biogen提供了Tecfidera的Ⅲ期临床试验数据，以证明采用480mg/日的富马酸二甲酯治疗MS时产生了“预料不到的技术效果”，即Ⅲ期临床试验发现的结果——

令人惊讶的是，480mg/日剂量的DMF被证明与2006年Kappos教授的720mg/日在治疗MS方面具有相似的疗效。

基于Biogen提供的实验数据，PTAB认为514专利请求保护的富马酸二甲酯治疗MS的有效剂量480mg/日相对于现有技术取得了预料不到的技术效果，进而维持514专利有效。

Biogen虽然通过补充实验数据的方式论证了480mg/日有效剂量产生了预料不到的技术效果，进而满足专利创造性的要求维持了专利，但也为日后514专利被无效埋下了隐患。

专利挑战：说明书未充分公开被无效

2017年，Mylan向美国FDA提交Tecfidera的仿制药ANDA申请，对Tecfidera的专利发起了挑战。Biogen依据《Hatch-Waxman法案》起诉Mylan侵犯其在美国橙皮书上登记的包括US8399514在内（以下简称“514专利”）的专利权[3]。Mylan则提出反诉，主张514专利的权利要求1-4、6、8-13和15-16因不满足书面描述（writen description）应宣告无效。

2020年6月18日，西弗吉尼亚州地方法院支持了Mlyan的主张，宣告514专利无效，Biogen向联邦巡回法院提起上诉。

514专利是Tecfidera在美国橙皮书上登记专利中最后一个尚在有效期的专利，其原本到期日为2028年2月7日。2020年6月份的一审判决提前结束了Tecfidera的市场独占期，为Mylan的Tecfidera仿制药上市扫清了障碍。2020年8月17日，美国FDA批准了Mylan的富马酸二甲酯仿制药上市。

地方法院认为：只有当发明人清楚、合理地向本领域技术人员传达，其在申请日前已经“possession（拥有）”该发明，并在专利说明书中披露，才能满足书面描述（written description）的要求。514专利的说明书中仅单独提及了DMF的有效剂量为480mg/日，而没有提到该480mg/日有效剂量是用于治疗MS的。514专利并未将480mg/日与治疗MS疾病联系在一起，Biogen未在说明书中合理地向本领域技术人员传达这一特定技术方案。

法院回顾514专利申请的背景，认为Biogen在514专利申请前为了规避现有技术，放弃了其在2011年5月申请的373专利，480mg/日是Biogen在Ⅲ期临床试验后才得到的“意外”结论，而非优先权日（2007年2月7日）。

2021年11月30日，联邦上诉法院维持了地方法院关于514专利的无效决定，驳回Biogen上诉。

多数意见认为：本案调查的重要问题是，在提交披露时——远在第Ⅲ期临床试验开始之前——技术人员是否可以从阅读说明书中简单地推断出DMF的480mg/日用量将是MS的治疗有效疗法。关于这一点，说明书对药物发现和基础研究的关注进一步支持了地区法院的结论，即说明书缺乏足够的书面描述来支持关于DMF以480mg/日有效剂量治疗MS的主张。

但O’MALLEY法官持有反对意见：地区法院错误的将“clinical（临床）”与“therapeutic effects（治疗效果）”概念合并。514专利说明书中定义的“治疗效果”指的是“DMF减轻MS症状而不是调节Nrf2表达的能力，这与DMF在Ⅲ期临床试验中是否优于MS（Rebif®）治疗效果的标准无关。”治疗效果不需要临床终点疗效或优于现有药物的效果。

三、临床试验数据对专利的影响

1.临床试验数据与创造性

Tecfidera的Ⅱ期临床试验数据发表在专利之前（2004-2006），其公开了DMF作为有效物质的药物对MS具有治疗作用，还公开了后期专利申请范围中的一些用药剂量120mg/日、360mg/日、720mg/日。

在514专利的IPR程序中Tecfidera的Ⅱ期临床试验数据多次被对手作为现有技术，由于120mg/日、360mg/日、720mg/日的DMF具有MS治疗作用在先公开，使得514专利中480mg/日的有效剂量变成了“选择专利”，只有当该选择相对于现有技术取得“预料不到的技术效果”时才具有创造性。

为了证明480mg/日这一点值相对于Ⅱ期临床试验结果具有预料不到的技术效果，Biogen不得已引入了Ⅲ期临床试验数据来论证480mg/日这一有效剂量不仅仅是对MS具有治疗效果，并且治疗效果与720mg/日相当。

2.临床试验数据与说明书充分公开

说明书充分公开是绝大多数国家专利法的要求，美国专利法35U.S.C.§112(a）对说明书充分公开有两个要求，既“Written Description（书面描述要求）”和“Enablement（能够实现要求）”。书面描述要求关注于发明人在申请日以前是否已经“实质上”完成了本发明，类似于我国专利法第26条3款的规定，以申请日（优先权日）为界，使本领域技术人员（POSA）按照申请日以前的本领域技术水平在阅读说明书后能意识到本发明已经被发明人所掌握。

正是由于Biogen在前期获得创造性时强调DMF在480mg/日这一有效剂量下产生了预料不到的技术效果，使得“何时意识到这一预料不到的技术效果”成为判断514专利是否充分公开的关键节点。本案中的美国地方法院和联邦巡回上诉法院基于Biogen的Ⅲ期临床试验结果以及其专利申请过程（尤其是Biogen“移花接木”的过程），认为发明人在获得Ⅲ期临床试验结果时（2011年）才确定480mg/日的创造性关键，而非在514专利的优先权日（2007年）时便“possession”该发明，致使514专利因不满足“Wrritten Description”要求而无效。

但也正如联邦上诉法院的O’MALLEY法官所说，在本案在认定时混淆了临床疗效和专利法意义上的技术效果。临床试验中的给药剂量选择通常是权衡诸如耐受性、作用时间、不良反应等因素后的选择。Tecfidera的Ⅲ期临床主要考察指标为“受试者的2年复发率”，次要考察指标则包括“年复发率（ARR)”“根据扩充残疾状况量表（EDSS）所示的残疾性进展情况”“脑部MRI显示的新增或扩大的T2高信号病灶和增强病灶”[4]，这些显然超出了一般意义上的“有效剂量”范畴。若将临床疗效与一般的治疗效果混淆，这无疑在加重药物专利申请人的负担，即药物专利的发明人/申请人将相对于其他领域的发明人/申请人承担了更重的举证责任。

或许有人会说，是因为Biogen在IPR程序中通过Tecfidera的Ⅲ期临床试验证明了480mg/日具有预料不到的技术效果，才维持了514专利权，其也应承担这一补充效果的不利影响。美国专利法上对补充实验数据的接受尺度更为宽松，在 Knoll v.Teva 案中，美国联邦巡回上诉法院认为，并无法律规定，在专利申请提出之前发明的属性或效果应完全知晓，或者专利申请中应包含发明研究的所有内容。除了明确记载在说明书中的内容外，当预料不到的技术效果还可以从专利文件公开的技术方案中隐含得出或者与预期用途具有紧密联系时，申请日后提交的补充数据也应当被考虑。个人认为，既然在申请日后允许通过补充实验数据的方式佐证专利的创造性基础，一旦该补充实验数据被接纳，那么这些补充实验数据就理应被视为一体的，而不再考虑其是否满足说明书充分公开的要求，否则该补充实验数据就不应当被考虑。

四、对我国的启示

正所谓他山之石可以攻玉，随着我国“药品专利纠纷早期解决机制”的相关法律法规出台，相关案件也逐渐浮出水面。据国家知识产权局近期披露，截至2021年10月27日专利权人或药品上市许可持有人提起的药品专利纠纷行政裁决请求已有12件正式立案[5]。2021年11月上旬，我国首例“药品专利纠纷早期解决机制”诉讼案件在北京知识产权法院公布被受理[6]。作为药品专利链接制度的起源地，我们当然可以从美国药品专利链接案件中汲取经验教训，查漏补缺。

Biogen v. Mylan一案中虽然争议焦点是一种治疗方法专利以及药物的有效剂量，而在我国“疾病的诊断和治疗方法”属于不授予专利权的客体，但是其对于专利技术效果与临床试验数据公开方面依旧具有借鉴意义。

首先，我国对于说明书充分公开的要求主要关注于技术方案是否能够实现，有益效果并无严格要求。我国专利法第26条3款规定“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准……”《专利审查指南》第2.1.2节关于说明书“完整”的规定指出，“一份完整的说明书硬度包含下列各项内容……（2）确定发明或者实用新型具有新颖性、创造性和实用性所需的内容。例如……发明或者实用新型的有益效果。”可以看到，满足专利授权条件的新颖性、创造性、实用性的有益效果需要记载在说明书中。结合我国专利法第33条修改不得超范围的规定，此处所指的说明书应是“专利申请日时提交的原始申请文件”。尤其是在生物化学领域，多数技术方案的有益效果并不能像机械领域那样直观得出，往往需要实验数据去支持和证实，因而在专利申请文件中一定要充分记载技术方案的实施例和试验数据。对于医药领域实验周期较长的情况，申请人可以考虑利用专利的优先权、延迟审查、PCT申请等手段去平衡专利申请日和试验进度，尽量克制使用申请日后补充实验数据的方式去弥补申请日提交的专利文本缺陷。

当然，由于“有益效果”是相对于现有技术而言的，以不同的对比文件作为最接近的现有技术，难免会出现有些有益效果仅有记载但没有实验支持的情况。我国专利审查指南历经多次修改，目前对于申请日后补充实验数据采取有限度地接纳态度，即“补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。”但补充实验数据仅能够用于克服专利的创造性和说明书充分公开问题。为了避免如Biogen遇到的问题，申请日后补充的实验数据也要注意克服创造性问题时是否能够被原始说明书所支持。

其次，注意临床试验数据公开的时间节点，在此之前优先完善专利布局，避免临床试验数据公开在先成为现有技术。

再次，重视专利说明书的实质性，跑马圈地式的数值列举并不保险。很多时候发明人会在说明书中花费大量篇幅去列举数值点和数值范围，以便日后根据需要对部分数值的端点进行修改，这种“跑马圈地”式的撰写医药领域专利更是比比皆是。从本案的结果来看Biogen为了规避现有技术而进行的一系列“移花接木”操作终究还是以514专利无效而告终。事实上，在514专利相关的“patent interference”程序中，Biogen与FP关于最先发明了“480mg/日”的争议最终以Biogen向FP支付专利许可费告终。专利申请人和代理人都应清醒地意识到，以往在说明书中的“跑马圈地”式写法并非万无一失。

注释

[1]Biogen Int'l GmbH v. Mylan Pharmaceuticals Inc. (Fed. Cir. 2021)

[2]Efficacy of a Novel Oral Single-Agent Fumarate,BG00012, in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Results of a Phase 2 Study, J. NEUROL (2006) 253.

[3]Biogen International GmbH v. Mylan Pharmaceuticals Inc., C.A. No. 17-cv-116-IMK (N.D. W.Va.).

[4]邢爱敏. 富马酸二甲酯可显著降低多发性硬化症复发率[J]. 药学进展, 2011, 11(v.35):49-49.

[5]https://www.cnipa.gov.cn/art/2021/10/29/art_2432_171591.html

[6]原告为上市专利药品“艾地骨化醇软胶囊”的上市许可持有人，也是该药品所涉及的专利号为2005800098777.6、名称为“ED-71制剂”的中国发明专利的专利权人；被告温州海鹤药业有限公司申请了名称为“艾地骨化醇软胶囊”的仿制药上市许可申请，中国上市药品专利信息登记平台公示信息显示被告就该仿制药作出了4.2类声明。原告请求确认被告申请的仿制药落入原告专利的保护范围。

（本文为授权发布，仅代表作者观点，未经许可不得转载）

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