临床基因检测行业的监管与挑战（上篇）

本文节选于周晗烁律师在钱伯斯首届中国法律论坛上就生命科学行业中国法律实务的发言。上篇为监管篇，将从监管架构、政策脉络和外资准入三方面，对行业监管进行整体性梳理。下篇为实务篇，拟探讨业内常见业务模式和挑战，以及近年一些新规新政的影响，包括《人类遗传资源管理条例》、医疗大数据和个人信息保护与患者知情同意等等。从

DNA的发现、遗传密码的破解、人类基因组计划、人类癌症基因组和个体基因组计划，再到中国十万人基因组计划、10万例新生儿出生缺陷筛查项目等等，人类对于自身遗传密码的研究日趋深入，基因测序技术也慢慢从实验室进入临床检验阶段。从2013年起，我国基因检测行业实现了平均每年超过三成的增长速度，并且市场规模在2019年超过了人民币250亿元。[1] 

临床基因检测指的是，通过对受检者血液、体液、细胞等含有基因信息的样本进行检测，实现对受检者可能致病的基因突变进行预知和预防，或对已患病病人的针对性用药提供分析依据的一种临床医学活动。我国对于临床基因检测的行业监管也经历了从无到有的过程，目前的监管政策主要由国务院、卫健委和药监局以《通知》和《指导意见》的形式发布，监管体系仍有待不断完善。

1临床基因检测行业的监管部门及基本资质要求
1.1 监管部门
开展临床基因检测的医疗机构，无论是医院内设检验科还是独立第三方医学检验所，都会受到多部门的立体监管，笔者将其喻为“三横五纵”。
横坐标为三个核心监管机构——国家药品监督管理局（以下简称“药监局”）、国家卫生健康委员会（以下简称“卫健委”）以及卫健委旗下的临床检验中心（以下简称“临检中心”）。其中，药监局主要负责临床检测活动中诊断试剂、耗材、检测仪器等的管理；卫健委主要负责临床基因检测医疗机构的管理；临检中心则负责临床基因检测技术的管理。众管齐下，交叉管理。纵坐标则为临床检测各个业务活动环节中可能涉及的监管部门。例如：国务院（制定和颁布法规）、发改委（宏观上制定产业发展规划及外商投资限制；地方发改委还参与检测项目定价）、国家标准化管理委员会（国标、技术规程等的制定和发布，例如《高通量基因测序结果评价要求、技术规程》）、海关和检验检疫（设备/人类遗传资源/生物材料等进出口）、科技部人遗办（人类遗传资源的管理）等。1.2 证照和资质要求在“三横五纵”多头监管的环境中，我们以第三方医学检验所为例，在下图中列出了简化版临床基因检测业务流程中可能涉及的一个或多个监管部门：

图片来源：作者绘

在各部门多头管理的基础上，第三方医学检验所在开展临床基因检测业务时需满足“三证一目”的要求，细化而言：(1)《医疗机构执业许可证》及相关诊疗科目第三方医学检验所的性质为医疗机构，需经主管卫健委批复同意其设置医学检验所的申请，取得《医疗机构执业许可证》。为开展临床基因检测业务，其诊疗科目需包含医学检验科（通常为临床细胞分子遗传学专业）。[2](2)《临床基因扩增检验实验室验收合格证》及人员认证基因测序技术通常分为一代测序、二代测序（包括基因扩增技术（PCR）和高通量基因测序技术（NGS））以及更前沿的三代测序。目前中国市场上，以二代测序中的PCR和NGS检测技术为主流，常辅以一代测序技术进行验证。无论采取的是PCR还是NGS技术[3]，第三方医学检验所都需根据《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》的要求，经主管临检中心核准完成PCR实验室验收。同时，在申请PCR实验室的验收前和年检时，对医学检验所的专业技术人员配备、资质及持证上岗人数有具体要求。例如，专业技术人员除需取得相应岗位的专业技术职称（例如：临床医学检验技术初级（师）等），还需完成临检中心的PCR上岗培训取得上岗证。并且，因检测项目、工作职责乃至当地主管卫健委/临检中心的要求不同，专业技术人员也或有其他资质要求（例如：实验室认可内审员培训合格证、母婴保健技术考核合格证书、临床基因扩增检测实验人员感染病/肿瘤专项岗位培训合格证等）。
对于高通量基因测序技术，原卫计委曾在2014-2015年开展过一个批次四个项目（产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、植入前胚胎遗传学诊断）的NGS临床应用试点单位申报，对该四个领域的NGS技术进行试点。此后，原卫计委在2016年另行发布了产前筛查和诊断工作的技术规范，认可产前筛查和产前诊断NGS技术成熟，可全面推开，但另三个领域尚未公布正式的NGS技术规范和认证通道。(3)诊断产品的《医疗器械注册证》严格来说，根据我国行业监管的现行政策，临床基因测序使用的诊断产品（包括基因测序仪、体外诊断试剂和分析软件等）均需完成医疗器械注册，否则主管药监局有权采取责令改正、没收违法医疗器械、处以罚款乃至责令停产停业、吊销经营资质等的行政处罚。[4]
(4)《医疗机构临床检验项目目录》
根据规定，第三方医学检验所作为医疗机构，其开展的临床检测项目应该在《医疗机构临床检验项目目录》（以下简称“临检目录”）范围内。然而，现行有效的临检目录为2013年版，至今尚未更新，其中基因检测项目相对较少。以肿瘤分子生物学检验项目为例，一共仅有17项检测项目。目前市场需求很大的多种新型检测（包括采用NGS技术的诸多检测项目）都未包括在2013版临检目录中。
2监管政策变化趋势

2.1 近十年监管政策变化脉络图

图片来源：作者绘

自2009年首次确认第三方医学检验实验室可作为独立医疗机构算起，我国临床基因检测行业经历了飞速发展的10年。以2014年为界，可以将整个发展过程分为前后两个阶段。自2014年起，监管部门在明确和强化市场监管、保护病患用药和就医安全的同时，结合行业技术发展的实情，逐步下放或简化了部分监管措施，以利于行业的技术创新和发展。例如，国务院办公厅于2015年取消了第三类医疗技术的临床应用前准入审批[5]；原卫计委于2016年发布了167号文，对于未列入检测目录，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需求。2.2 临床检测实验室自建项目的认证如上述1.2“证照和资质要求”中所述，严格来说，对于临检目录外的项目，虽然市场需求很大，但作为临床检测业务面向患者开展存在合规性问题，也无法向主管地方发改委申请成为新医疗服务项目进行收费。167号文的颁布，为一些符合条件的基因检测项目开了一扇窗。
在临检目录外进行的临床检测实验室自建项目，业内人士常类比美国食品和药品管理局的Laboratory Developed Tests (“LDT”)[6]。事实上，我国国内目前并无完全对应美国LDT的模式和机制，仅为业界为称呼方便进行类比。需要说明的是，167号文本身仅原则性地突破了“一目”的范围，并未就如何对临检目录外的自建检验项目进行论证作出更细致的规定。国家临检中心曾发布过《测序技术的个体化医学检测应用技术指南（试行）》（以下简称“《个体化技术指南》”）[7]，但该技术指南并无强制性约束力。目前，各省卫健委/临检中心对于LDT政策突破的态度不一。少部分省级卫健委/临检中心（例如广东、江苏）率先表示支持，对于符合要求并审核通过的一些LDT项目，同意递交申请的医疗机构在原《临床基因扩增检验实验室验收合格证》上增补对应的非检测目录内的检测业务，并可据此向地方发改委申请新医疗服务项目的收费。截止到2019年9月，从公开信息渠道了解，大部分省级卫健委/临检中心，对此报谨慎观望态度，仍严格遵循“三证一目”的要求。因此，第三方医学检验所/医疗机构如有意进行检测目录外的自建项目认证，建议与主管省级主管部门保持沟通，随时了解政策动态，提前进行可行性论证。

3外资准入

根据2019年发改委和商务部联合发布的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》（以下简称“负面清单”），外资禁止投资于“科学研究和技术服务业”中的“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。

而在2019年版《鼓励外商投资产业目录》（以下简称“鼓励清单”）中，“高通量基因测序系统制造”落入全国鼓励外商投资产业目录，“医疗设备及关键部件开发及生产”落入部分中西部地区外商投资优势产业目录。

因此，我们不难解读出《负面清单》禁止外资开展基因诊断与治疗技术的研发和应用，但并不禁止开展《鼓励清单》中的基因测序设备/仪器/试剂的进出口、生产、销售和研发活动。以事实举例，Illumina的一些测序仪已在中国药监局取得进口注册证，进口基因诊断试剂就更多了，例如罗氏、雅培、凯杰等等。中外合资企业在国内生产的测序设备或基因诊断试剂获得注册证的也有不少，例如安诺优达和Illumina的合资测序仪，艾德生物的测序试剂等等。

实践中，我们经常被客户问到“何为外资”？如何定义“基因诊断与治疗技术的应用”？

3.1 何为外资？

我国对于外资实行多部门管理。各监管部门对于外资的表述和认定并不完全统一。

从《外商投资法》角度，外资企业包括了外国的自然人、企业或者其他组织直接或者间接在中国境内的投资。尽管删除了草案阶段明确提出的将VIE架构纳入外资管理的内容，但事实上《外商投资法》对外商投资的定义中，将外国投资者直接或“间接”取得中国境内企业的股权或“其他类似权益”纳入了概念范围。

值得注意的是，根据最新发布的《外商投资法实施条例（征求意见稿）》，对外资认定则增加了一个豁免情形，即中国自然人、法人或者其他组织在经审核和批准后，其返程投资设立的全资实体可以不受准入特别管理措施限制。

从特别法的角度，《人类遗传资源管理条例》（以下简称“人遗新规”）使用的是“外方单位”的概念，即“外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构”。但是，《人遗新规》并没有对“实际控制”作出明确定义。

参考《公司法》对实际控制人的认定，包括了通过投资关系、协议或者其他安排，能够实际支配公司行为。如果科技部人遗办也按此标准执行，则《人遗新规》的适用主体是否会扩大至VIE架构下的各个企业呢？我们期待《人遗新规》实施细则的进一步澄清。

3.2 何为“基因诊断与治疗技术的应用”？

基因测序设备的研发和基因测序技术的研发，有时很难在两者之间划出一条明确界限。对于企业和监管部门而言，尽管也许能通过登记的经营范围来明确其主营业务类别，但实操上，企业进行基因测序设备/仪器/试剂的研发、改进，在多大程度上或何种场景下会被认为是基础技术的研发和应用，仍是个案判断的问题。

对于外资医疗机构而言，开展临床基因检测业务可被理解为是从事“基因诊断与治疗技术的应用”，属于《负面清单》范围。但如果参照国家统计局的《国民经济行业分类》，《负面清单》所禁止的是“科学研究和技术服务业”下的相关基因诊断与治疗技术的应用活动，属《国民经济行业分类》中的门类(M)，不同于“临床检验服务”所属的“卫生和社会工作”门类(Q)。我们通过公开信息查询到，二级诊疗科目里有“临床细胞分子遗传学专业”的外资第三方医学检验所在一些城市有获批，包括京、津、沪、苏等地，但大多是在国务院颁布70号文探索设置独立区域性医学检验所的2015年前后获批的。

总结而言，我国的外商投资是各部门多头管理的模式。现实中，具体到个案，需基于其最核心的商业目的，衡量主营业务模式和交易架构安排（IVD产品为主还是临床检测业务为主，绿地投资还是外资并购等），以及技术和数据的来源、使用与归属等等，个案讨论和分析，在项目落地前与当地各主管机构进行沟通，方可确定最终交易方案。

同时，企业也可随时关注相关法律法规的更新或细则及解释的出台。2019年8月，《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》出台，政策举措之一是“争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。该等试点政策在何时并以何种方式落地，暂未明确公布。对此，我们期待能明确其与现行国家层面的负面清单、《外商投资法》以及《人类遗传资源管理条例》等法律法规的衔接和协调。

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注解：

1.数据来源由Analysys易观通过公开数据整理。援引和摘要自：《基因检测临床应用领域市场分析（上）》https://www.yigoonet.com/article/22555840.html

2.对于综合性医院拟提供临床基因检测服务的，其也应当在其现有《医疗机构执业许可证》的一级科目医学检验科中添加相应二级科目，包括“临床细胞分子遗传学专业”。

3.高通量基因测序技术（NGS）中也会涉及基因扩增技术。

4.《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》（食药监办械管〔2014〕25号），基因测序诊断产品（包括基因测序仪及相关诊断试剂和软件），通过对人体样本进行体外检测，用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测等，符合医疗器械的定义，应作为医疗器械管理，并应按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册；未获准注册的医疗器械产品，不得生产、进口、销售和使用。

《医疗器械监督管理条例》规定，有下列情形之一的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令改正，没收违法生产、经营或者使用的医疗器械；违法生产、经营或者使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上10倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证：（一）生产、经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械的。

5.根据2018年11月颁布的《医疗技术临床应用管理规定》，医疗技术采取负面清单管理，对限制类技术实施备案管理。

6.美国传统LDT的特点是不需要向FDA申报，由实验室内部自行研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析生物标志物的体外诊断项目。但LDT试剂本身仅能实验室自用，不得对外销售。

7.在《测序技术的个体化医学检测应用技术指南（试行）》中，国家临检中心对实验室自建项目的样品采集、运输、接收、处理、检测、检测项目的开发、检测的验证与确认、室内及室间质量控制需遵循的基本原则、结果报告和解释，以及可能出现的问题及应对措施等提供了标准化指导。

作者介绍

周晗烁

合伙人

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周晗烁律师毕业于华东政法大学、美国德克萨斯大学法学院（University of Texas at Austin），获得中美两地法律硕士学位，持有中国以及美国纽约州律师执照。

周律师从事法律工作已超过十五年，她的执业领域为私募股权投资、兼并收购、公司业务和风控及合规管理。

周律师尤其专长于生命科学和医疗健康领域的法律和合规事务。她不仅在传统医疗医药领域经验丰富，近年来还深度参与了诸多新兴项目，如基因检测、生物制药、医疗大数据、干细胞治疗、免疫疗法、互联网+医疗等。周律师对生命科学和医疗健康领域的业内规定及运营模式拥有丰富的第一手经验，深谙行业投资特点、创新业务模式以及相关法律/合规风险点。

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