B村资讯 | Nature子刊：克服免疫系统挑战，AI创造AAV“外观”潜在多样性

腺相关病毒（AAV）是基因疗法中最常用的一种载体，为许多单基因疾病带来了改变治疗现状的方法，甚至还带来了治愈疾病的希望。 目前，美国FDA批准上市的两款基因疗法均以AAV为载体。 但是，AAV载体仍存在一些局限性，尤其是免疫系统的挑战是其需要攻克的重要课题。

2月11日，发表在《Nature Biotechnology》上的一篇报告中，来自哈佛大学威斯生物工程研究所的研究员联合谷歌、Dyno Therapeutics开展了一项新的研究，他们利用了计算深度学习方法，从一种AAV病毒中设计出高度多样化的衣壳变体（衣壳：包围在病毒核酸外的一层蛋白质，不同病毒有着不同的衣壳的状态），以便鉴定能逃避免疫系统的功能变异，从而开发出更好的AAV载体。

据论文内容介绍，该研究小组通过使用随机诱变（一种产生多样性的标准方法），以28个氨基酸片段为研究对象，构建了AAV2野生型(WT)序列的201426个变异体，产生了110689个有活性的合成衣壳，其中57348个超过了天然AAV血清型序列的平均多样性，同时发现该区域存在12~29个突变。该方法确定了将近60％产生的变体是具有活性的，大大超过了<1％常规方法的产量，解锁了以前无法到达的序列空间的广大区域，可以为基因治疗带了更多有效的改进。

对于此次研究结果，Dyno联合创始人兼机器学习团队负责人Sam Sinai表示：“我们改变AAV载体的自然外观越多，我们越有可能克服现有免疫力的问题。但是，解决此问题的关键还在于确保衣壳变异体仍然可以用于包装DNA有效负载。使用常规方法，获得多样化的AAV衣壳需要大量的时间和资源，产生有活性衣壳的效率很低。相反，利用AI使我们能够迅速释放AAV衣壳全部潜在的多样性，从而为更多患者开发出改良的基因疗法。”

前沿的AI技术能够创造AAV“外观”潜在多样性，意味着基因疗法即将迈入新的发展阶段。经小二了解到，其实在B村也有多位客官在AAV载体上做出努力。其中，客官克睿基因搭建了专有的VELP™平台，与其他传统的载体工程技术相比，该平台在技术上拥有一系列的创新和优化，使得寻找“正确的”AAV载体的过程大大缩短。因其优势亮眼，勃林格殷格翰选择与其合作开发AAV载体，以用于下一代肝靶向基因治疗。（相关阅读：B村资讯 | 克睿基因联手勃林格殷格翰，开发新型AAV载体）

B村客官金唯智则在AAV-ITR测通及AAV载体建构上做出努力，其自主研发了AAV反向末端重复序列（ITR）的测通技术，有效测通T型发卡结构；并开发了一套针对重组腺相关病毒(rAAV)质粒构建、错误ITR序列的修复和rAAV质粒大量制备的方法——Hi-Fi技术，较现有的方法更能使rAAV质粒的ITR在细菌中扩增过程中保持稳定，不易再发生缺失。

而B村客官纽福斯生物则在今年宣布与美国AAVnerGene基因治疗公司建立全球战略合作伙伴关系，将利用后者专有的AAV衣壳库，对约100种AAV衣壳进行测试。在成功确定合适的衣壳载体后，两家公司将共同评估并选择合适的衣壳进行新一代眼科基因治疗产品的开发。（相关阅读：B村资讯 | 纽福斯携手新伙伴，开发眼科基因疗法的下一代AAV载体）

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