PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型）在2003年被发现，此后研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关，PCSK9缺失人群的LDL水平低40%，心脏病发病率低88%。随后有十几家公司参与PCSK9的竞争，2007年美国安进率先解析PCSK9晶体结构，试验证实PCSK9通过与 LDL-R紧密结合而发挥作用。2017年PCSK9抑制剂抗体药物Alirocumab和Evolocumab分别被FDA和EMA批准上市。安进公司在PCSK9的角逐中，一路领跑，本来有望首先上市。但赛诺菲和再生元从BioMarin使用了优先审评券（6750万美元购得），缩短审批时间，最终比Amgen提前4个月获得FDA首先批准上市。
在治疗性抗体药物激烈竞争的同时，siRNA药物也在20世纪初开启了自己的时代。Medicines公司（2019年被诺华收购）的inclisiran便是一款靶向于PCSK9mRNA的 siRNA药物，一直被寄予厚望成为降脂的变革性疗法。2019年9月在ESC公布的首个关键性III期研究数据显示，一年两次皮下注射给药300mg 全部达到主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。这无论在未来的病人依从性还是使用成本上将大大优于单抗药物，如果最终获批上市将成功实现对单抗药物的“降维打击”。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。ASCVD的发生和发展与血脂异常有密切关系。血脂异常的主流观点是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）理论，LDL-C与ASCVD有因果关系。一项荟萃分析表明，每降低1 mmol / L（38 mg / dl）的LDL-C，CHD事件的发生率降低约22％。他汀类药物通过抑制羟甲戊二酰辅酶（AMG-CoA）还原酶进而降低LDL-C水平，自1987年他汀类药物上市以来，一直是核心的降脂药。PCSK9是由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR（低密度脂蛋白受体）结合使其降解，减少LDLR对血液中LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的清除，造成体内LDL-C蓄积，CVD患病风险增加。目前国外上市的2款PCSK9抑制剂已经获得NMPA批准上市进入中国。他汀类药物仍是治疗ASCVD的一级和二级首选药物，但仍有部分他汀药物不耐受患者或最大耐受剂量仍达不到LDL-C治疗靶点（<1.8 mmol/L（70 mg/dL）或是<1.4 mmol/L（55 mg/dL））。中国疾控中心研究显示，我国血脂异常的治疗率和控制率处于较低水平，一项 DYSIS-China 研究揭示，中国仅有在31.4% 的高危/极高危患者接受他汀治疗后达到的LDL-C目标。多项临床试验表明PCSK9抑制剂类药物降低LDL-C水平，而且可以促进他汀类药物降低LDL-C水平。 表1 2019年欧洲ESC/EAC血脂异常指南PCSK9抑制剂推荐用药推
2.1 已上市抗体药物：Repatha和PraluentRepatha（通用名Evolocumab）由美国安进公司开发，于2015年8月27日获得FDA批准上市。2018年7月31日，获得NMPA批准上市，适应症为成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）；成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，降低发生心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。Evolocumab的一项FOURIER研究显示，纳入27,564名患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL（1.8mmol/L）的病人，在他汀类药物治疗的基础上， Evolocumab显著降低了心血管疾病死亡，心肌梗塞，中风，不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建的复合首要关键终点，显著降低了心血管疾病死亡，心肌梗塞，中风的次要复合关键终点。Evolocumab降低LDL-C水平平均59%，基线平均值从92 mg/dL（2.4mmol/L）降低到30 mg/dL（0.78mmol/L）(P<0.001)。主要终点，Evolocumab：安慰剂（1344（9.8）：1563（11.3），HR，0.85[95% CI, 0.79-0.92]）），P<0.001。次要终点为，Evolocumab：安慰剂（816（5.9）：1013（7.4），HR，0.80[95% CI,（0.73-0.88）），P<0.001。一项OSLER-1试验，评估在长达5年的时间里Evolocumab治疗不同患者人群的高胆固醇血症的持续有效性和安全性，没有发生显著的不良反应，Evolocumab降低LDL-C从基线平均值的140 mg/dL降低到61mg/dL。第1年，不良反应与安慰剂组类似，随着时间推移，不良反应发生率没有增加，而且注射部位不良反应降低。
图3 Evolocumab治疗高胆固醇血症的长期疗效和安全性
Praluent（通用名Alirocumab）是由赛诺菲和再生元合作开发，于2015年7月24日获得FDA批准上市。2019年12月28日，获得NMPA批准上市，适应症为原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年患者；降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的心血管事件风险。一项ODYSSEY研究显示Alirocumab通过降低LDL-C等动脉粥样硬化脂蛋白显著降低中风和缺血性中风的风险，试验纳入18,924例（中国患者614例）患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL（1.8mmol/L）的病人，在他汀类药物治疗的基础上，Alirocumab治疗第4个月，LDL-C降低62.7%（37.6mg/dL VS 93.3mg/dL），第48个月时，LDL-C降低54.7%（53.3mg/dL VS 101.4mg/dL）。主要关键终点为不良心脏事件降低（MACE，包括冠心病死亡，急性心肌梗死，缺血性中风，不稳定型心绞痛），与安慰剂相比，MACE（9.5% VS 11.1%），HR0.85（95% CI，0.78-0.93），P<0.001。次要关键终点冠心病死亡，急性心肌梗死，缺血性中风风险降低，（10.3% VS 11.9%），P = 0.0003。但是2款药物上市后销售额未达到预期，一方面是监管机构对慢性病的安全性考量十分谨慎，保险公司对其限定患病人群；另一方面是上市以来其价格较高。2018年开始，为提高PCSK9抑制剂的市场份额，赛诺菲和安进先后展开价格战，从初始价格每年$14,000左右（Repatha，$14,100/年；Praluent，$14,600/年）将至$5850/年。
PCSK9作为降脂的潜在重磅药物，全球有70款PCSK9在研药物，临床状态分布（图4），以生物药居多，占67%。生物药中抗体类药物有27款，疫苗类有5款，siRNA有3个等，具体数量分布（图5），化学药物中有1款是小分子合成肽。
国内PCSK9在研药物中有17款，14家医药生物企业参与，临床分布如图6。上市药物分别是安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab。国内临床试验在研药物均为国家1类新药，包括2个小分子药物和5个单克隆抗体药物，具体信息（表2）。
除此之外，PCSK9临床前在研药物有8款，2款无进展报告，分别是嘉合生物的GB-236，在药物筛选阶段，无进展报告；成都艾群医药的PCZ-207小分子药物，处于研发无进展报告状态。6款处于活跃临床前研发状态，具体信息（表2）。
相对于他汀类药物，抗体药物的价格如何控制？在Repatha和Praluent尚未在市场形成主导，达到峰值的时候，新一代siRNA产品已经即将问世。在PCSK9领域的抗体药物是否会被“降维打击”、一网打尽，也许各有各的答案，但是生物药发展的历史规律注定新一代siRNA药物会胜出。
当前的时代，产品迭代从未有过如此之快，这些都是需要国内思考的问题?辉瑞和罗氏在这个领域的退出也未必全是出现中和抗体的原因，毕竟罗氏的Tecentriq(PD-L1单抗)免疫原性也不低，罗氏仍然在全力推动。新药立项的破局远不是眼前的风光，“跨界”的竞争对手总是无处不在。如何能在赛道选择和项目立项中看清竞争格局和趋势，请关注药物郭雷咨询团队。(本文由团队资深咨询师朱海英供稿)1、一年皮下注射2次——开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDL-C＞50%！2、$94亿收购靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran
团队介绍
药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员，为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供药物研发、生产、销售和BD等各个环节定制化解决方案。
✦ 为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估；✦ 为国内外近20家VC或PE提供专利尽职调查服务；✦ 为国内40多家上市药企行业研究和及整体产线布局和立项服务；✦ 为多个园区的项目落地和执行提供可行性论证服务。
参考文献：
1. Piper DE, Jackson S et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure. 2007 May; 15(5):545-52.
2. Professional Heart Daily: Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-10)
3. Horton J D, Cohen J C, Hobbs H H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism . Journal of lipid research, 2009,50(Supplement): S172-S177.
4. Gitt AK. et al.Data Brief 2016 Sep.29:9. SC-CHN-AMG145-00415-1019:616-620
5. Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722
6. Szarek M, White HD, Schwartz GG et al. Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events: The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 5;73(4):387-396. doi:10.1016/j.jacc.2018.10.039. Epub 2018 Nov 11.
7. Michael J. Koren, Marc S. Sabatine et al. Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct, 74 (17)2132-2146.
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