[抗癌日报]-免疫治疗无效？原来是因为PD-L1与PD-1之间这种机制

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编者按

随着医学进步，癌症治疗已经不止限于手术、化疗、放疗这三种传统模式了，精准医学即将走进千家万户，每位癌症患者都将有针对自己的治疗方式，越来越多的患者将不再惧怕癌症。未来癌症就是类似于高血压、糖尿病的慢性病了，我们共同期待那一天的到来！今天有哪些抗癌突破呢，我们一起来看看吧!

1、肺癌脑转移治疗急需对抗血脑屏障的靶向药

越来越多的医生根据癌症驱动基因重排来治疗肺癌。例如，由ALK、EGFR和ROS1突变的肺癌可以与针对这些特定突变的药物配对。然而，这些基因突变的肺癌不仅肺部有危险，而且很容易转移到大脑，更加危险，脑转是肺癌死亡的常见原因。靶向治疗可能比其他治疗能更好地对抗脑转移。

科罗拉多大学癌症中心研究探讨了IV期ROS1阳性非小细胞肺癌脑转移的发生和治疗。重要的是，与先前组的发现相反，发现脑转移在IV期ROS1阳性癌症中相当普遍。在这项研究中，33名ROS1+患者中有36％（与115名ALK患者中的34％相比）在诊断时检测为脑转移。当比较ROS1、ALK、EGFR、KRAS和BRAF突变的IV期肺癌的脑转移发生概率时，两组之间没有统计学上的显着差异。

这项研究是新颖的，比较了新诊断的IV期ROS1+患者脑转移的发生率，不仅是ALK+患者，还有EGFR、KRAS、BRAF等。分析多基因队列，我们没有发现ROS1+在诊断时不太可能转移到大脑的信号，似乎这些基因在诊断时具有相同的脑转移可能性。这一发现暗示ROS1与其他癌基因驱动的癌症相比，不会更倾向于转移到大脑。

该小组还检查了用药物克唑替尼治疗的ROS1和ALK患者的结果，该药物靶向ROS1和ALK重排的癌症。克唑替尼的PFS为11个月，而ALK患者的PFS为8个月。然而，使用克唑替尼后无论是哪种类型的基因突变肺癌进展，通常都在脑或中枢神经系统中发生。在47％的ROS1患者中，脑是第一个也是唯一的进展部位，这意味着虽然该药物继续控制体内其他部位的癌症，但它无法有效地对抗ROS1肺癌脑转移的发生。

Dr. Patil 博士表示，这反映了克唑替尼血脑屏障通透性不良，主要挑战在于许多靶向疗法（包括克唑替尼）分子太大，而无法通过大脑屏障。如果药物不能穿过血脑屏障，它就无法阻止脑内肿瘤的生长。因此，急需开发针对这些突变阳性肺癌的能通过血脑屏障的靶向治疗药物。

2、PD-L1与PD-1的自我消除机制使得免疫治疗无效

来自加利福尼亚大学研究人员发现了一种意想不到的机制，可以帮助确定癌症患者是否会对免疫疗法做出反应。理想情况下，免疫系统将肿瘤视为威胁，并部署免疫细胞（T细胞）以发现并杀死它们。然而，肿瘤细胞逐步进化使用PD-L1蛋白质来阻止T细胞执行其功能并逃避免疫防御。PD-L1通过激活称为PD-1的“分子制动器”来停止T细胞杀伤肿瘤细胞。

临床证明开发用于阻断PD-L1 / PD-1的抗体对某些癌症患者有益。然而，为什么一些患者对这种疗法没有反应仍然是一个谜。最近，研究人员发现了肿瘤与T细胞之间的关联。一些肿瘤细胞不仅表达PD-L1武器，还表达PD-1“制动器”。它们同时表达导致PD-1结合并中和相同肿瘤细胞上的PD-L1。因此，这些肿瘤细胞上的PD-L1不再能够在T细胞上结合PD-1制动器。

这是一个非常令人兴奋的发现，在肿瘤细胞上具有高水平PD-1的患者可能对阻断抗体反应不佳，因为PD-1途径是自我取消的。在这些患者中，肿瘤可能使用PD-L1 / PD-1以外的机制来逃避免疫破坏。为了扩展该发现的免疫治疗潜力，研究人员正在寻求确定肿瘤和免疫细胞界面上“自我消除”的其他机制。自我消除是调节免疫细胞功能的一般机制。更清楚地了解这些过程将有助于开发更好的免疫治疗策略，并能更可靠地预测患者是否会有反应。

3、不仅基因突变，基因调控区域改变也会导致癌症发生

一项大规模的研究为癌症发生机制提供了新的见解。癌症可能在基因突变时发生，但当参与调节基因表达的遗传区域发生变化时，癌症也会发生。在这项研究中，研究人员利用全基因组测序数据分析了18种不同癌症的1,448个基因，寻找表达发生改变的基因，不是通过基因突变，而是通过调节它们的遗传区域的变化。

癌症可能是由于蛋白质编码基因突变而发生，因此，可敲除或修饰该蛋白质的功能。癌症也可能由于结构重排而发生，结构重排是DNA片段从基因组的一部分跳到另一部分。研究发现结构重排可能发生在蛋白质编码基因中并能改变蛋白质的功能，重排也可能发生在调节区域内，虽然它们不会影响蛋白质编码基因本身，但它们可以显着改变蛋白的表达。例如，结构重排可以关闭肿瘤抑制基因，如p53和PTEN，打开促进癌症生长的TERT等致癌基因，进而导致癌症发生。

下一步是以更高的分辨率进行全基因组测序，以找到更多受这个机制影响的癌症基因。

4、HER2+乳腺癌新疗法48%患者有效 癌控时间达8.2个月

在JAMA Oncology上发表的1b期临床试验结果显示，对于先前治疗过的严重HER2+乳腺癌，tucatinib（以前的ONT-380）与T-DM1的组合治疗具有很好的前景。接受治疗的57名患者有48％对该组合有反应，癌症控制中位时间为8.2个月。重要的是，tucatinib可对抗源自HER2 +乳腺癌的脑转移，脑转移是是主要死亡原因。

在科罗拉多大学癌症中心，ARRAY BioPharma在博尔德发现这个药物，起初命名为ARRAY-380，然后是ONT-380，现在被称为tucatinib。大约20％的乳腺癌是HER2阳性，Tucatinib是HER2生长因子受体的小分子抑制剂，阻断癌细胞生长的信号。重要的是，这个小分子药物能够通过血脑屏障可以抵抗脑转移，并且可以与几乎所有药物联合使用。它的耐受性非常好，很有效，几乎不会引起副作用。

在目前的试验中，将tucatinib与Ado-Trastuzumab Emtansine（T-DM1）联合使用，后者是一类被称为抗体-药物偶联物的药物，是抗体药物Trastuzumab与杀瘤药物Emtansine结合在一起，T-DM1可以将细胞杀伤药物直接递送至HER2+的癌细胞。

这是一种无化疗方案。一旦药物被批准，我们希望看到这种方案在乳腺癌治疗过程中出现。期待它能预防复发并减少脑转移的发生。

5、利用细胞代谢来对抗癌症

修补细胞代谢可以帮助阻止癌症干细胞。对癌症治疗来说，耐药性是一个相当大的问题。最初可能有效的药物很快就会失效。

位于安娜堡的密歇根大学罗格尔癌症中心的科学家们正致力于研究癌症干细胞如何适应这一问题。肿瘤干细胞是肿瘤细胞的一个小亚种。就像标准的干细胞一样，它们能够产生一系列的细胞类型。他们在癌症复发和转移中起着至关重要的作用，因为他们通常不会受到标准的化疗和放疗的影响。

正如这项研究的第一作者所言:“当我们使用靶向疗法时，它们通常只在一段时间内有效，然后癌症就会产生抗药性。很多的抗药性来自癌症干细胞。他们改变形式以逃避靶向治疗。”

由于这种变形能力，研究人员得出结论:“我们将需要多种干细胞疗法来攻击多种形式的干细胞。”在他的最新实验中，研究人员分析了癌症干细胞是如何代谢的，并在其中寻找线索。研究结果最近发表在《细胞代谢》杂志上。研究人员先前证明，癌症干细胞是灵活的，可以在不同的状态之间转换:一种是休眠状态，另一种是快速生长。这种转换的能力有助于癌症的发展和传播。当干细胞从一种状态转变为另一种状态时，代谢是特别关键的，这使它成为癌症治疗的潜在靶点。当细胞处于休眠状态时，它们需要葡萄糖，但当它们变得活跃并开始分裂时，它们依靠线粒体提供的燃料，线粒体依赖于氧气。为了解除这种代谢转换，研究人员采用了双管齐下的方法。首先，他们使用了一种可以阻断线粒体的关节炎药物，其次，他们操纵葡萄糖来阻断这一途径。

“我们不是试图用有毒化学物质杀死细胞，而是利用细胞本身的新陈代谢来杀死癌症。”通过这种双头攻击，科学家们成功地在小鼠乳腺癌模型中敲除了干细胞。尽管这项研究还处于早期阶段，而且一般来说，关于癌症干细胞还有很多悬而未决的问题，但这些结果是令人鼓舞的。

由于最近的研究已经发现了新陈代谢和免疫系统之间的联系，这项研究的作者认为未来免疫疗法可能会与代谢方法结合，以进一步改善结果。

6、祝贺！肝癌新药获FDA孤儿药资格

中国台湾浩鼎生技（OBI Pharma）宣布，该公司积极研发的抗癌新药OBI-3424获得美国FDA颁发的孤儿药资格，用于治疗肝细胞癌（HCC）。值得一提的是，OBI-3424是一款first-in-class的以过表达醛酮还原酶1C3（AKR1C3）为标靶的DNA烷化癌症治疗药物。

由浩鼎开发的OBI-3424是一款first-in-class的新型小分子前药（prodrug），它可以选择性靶向过度表达AKR1C3的癌症，并在AKR1C3酶存在的情况下，选择性释放强效的DNA烷化剂。这种选择性激活模式将OBI-3424与传统的烷化剂（如环磷酰胺[cyclophosphamide]与异环磷酰胺[ifosfamide]）区分开来。AKR1C3过度表达在多种治疗抵抗性和难治性癌症中存在，包括HCC、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和T细胞急性淋巴性白血病（T-ALL）。AKR1C3在多达15种实体瘤和血液肿瘤中均有高度表达。目前，在实体瘤患者（包括HCC和CRPC）中进行的1/2期研究已经开始在德州大学MD安德森癌症中心入组。

浩鼎总经理黄秀美女士指出：“FDA对OBI-3424孤儿药资格的认定，是该药物研发的重要一步。OBI-3424旨在用于治疗选择有限的破坏性肝癌。我们很高兴FDA已经认识到开发像OBI-3424这样的新型靶向治疗药物的需求，来对抗这种疾病。”

我们期待这一新药可以尽快为肝癌患者带来新的治疗选择！

https://www.newswise.com/articles/view/697230/?sc=c6299

https://medicalxpress.com/news/2018-07-biologists-neutralizes-tumors.html

https://medicalxpress.com/news/2018-07-gene-widespread-cancer.html

https://medicalxpress.com/news/2018-07-clinical-trial-results-tucatinib-t-dm1.html

https://www.medicalnewstoday.com/articles/322348.php

https://www.prnewswire.com/news-releases/obi-pharma-granted-fda-orphan-drug-designation-for-obi-3424-for-the-treatment-of-hepatocellular-carcinoma-hcc-300677533.html

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