2018第二季度FDA获批新药集锦（二）

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往期抗癌日报回顾

编者按

不知不觉中，2018年已经过半，但是，我们抗癌的脚步一点都没有减慢，癌症精准治疗已经深入人心，即将走进千家万户，每位癌症患者都将有针对自己的治疗方式，越来越多的患者将不再惧怕癌症。各种新型抗癌药物的陆续问世，大大增加了我们战胜癌症的勇气，小编之前统计过一次FDA第一季度批准的抗癌药物，不知道您还记得不，现为您呈上第二季获批的抗癌药（二）！

1、淋巴瘤：CAR-T疗法（Kymriah）

5月1日，美国FDA批准诺华公司的tisagenlecleucel（Kymriah）用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者，其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL，这些患者经历过2种或更多的系统治疗。

Kymriah是一种CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，由宾夕法尼亚大学 (University of Pennsylvania) 的研究者和诺华 (Novartis) 公司联合开发，诺华进行商业化和推广。在2017年8月，Kymriah成为美国首个被FDA批准的细胞疗法，用于治疗25岁以下、患有B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的难治性或二次以上的复发患者。

该批准是基于一项名为“JULIET”的2期临床研究， JULIET是一项开放标签、多中心的单臂试验，一共包括10个国家的27个研究中心，招募了160名复发或难治性DLBCL患者，这些患者接受过2种及以上的化疗，包括利妥昔单抗（rituximab）和蒽环类药物（anthracycline），或者在接受自体造血干细胞移植（HSCT）后病情复发。

在招募的患者中，有106名患者接受了Kymriah输注。结果显示，采用Kymriah治疗的成人复发或难治性DLBCL患者的总体缓解率（ORR）达到50％（95％CI，38％-62％），完全缓解率（CR）为32％，部分缓解率为18％。应答的中位时间尚未达到。在106例接受输注的患者中至少有20％发生了各种级别的不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS），感染，发热，腹泻，恶心，疲劳，低血压，水肿和头痛。

有了这项批准，医生现在拥有了一种有意义的治疗选择，可以达到并保持长期疗效，无需进行干细胞移植，并且该疗法的安全性稳定。我们祝贺诺华，希望这种疗法能为更多的淋巴瘤患者带来长久的病情改善。

2、甲状腺癌：达拉菲尼和曲美替尼

5月4日，美国FDA已批准两种联合使用的抗癌药物治疗遗传性甲状腺癌（ATC）。Tafinlar（达拉菲尼）和Mekinist（曲美替尼）联合治疗用于治疗由BRAF V600E基因异常引起的间变性甲状腺癌。4月30日，被批准用于治疗BRAF突变引起的黑色素瘤，之前也被获批治疗此类基因突变的非小细胞肺癌。

甲状腺未分化癌是一种罕见的，但侵略性强的疾病。美国国立卫生研究院估计，今年美国将有近54,000人患上甲状腺癌，其中2000多人将死于甲状腺癌。

批准是基于一项九队列、非随机试验BRF117019（NCT02034110）：招募患有BRAF V600E突变的罕见癌症患者，23例可评价疗效的ATC患者的总有效率为61％。完全和部分反应率分别为4％和57％。64％的患者反应持续时间至少为6个月。推荐剂量为每日口服两次150 mg达拉菲尼，每日口服一次2 mg 曲美替尼。

常见副作用包括：发烧，皮疹，寒战，头痛，关节痛，咳嗽，疲劳，恶心和腹泻。 FDA称，更严重的不良反应可能包括：发展新癌症，出血问题，心脏问题，眼部问题，皮肤反应，高血糖，贫血和血块。这两种药物都可能伤害正在生长的胎儿，孕妇和备孕的妇女不应该接受这类治疗。

3、 白血病：venetoclax

6月8日，美国FDA批准venetoclax（VENCLEXTA，AbbVie Inc.和Genentech Inc.）用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者，伴或不伴17p缺失，患者至少接受了一次治疗。

批准是基于MURANO（NCT02005471），一项随机（1：1）、多中心、开放标签的试验，对比利妥昔单抗联合venetoclax（VEN + R）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B + R），389名CLL患者至少接受一种以前的治疗方案。VEN + R组的患者完成了5周加量venetoclax治疗方案，然后利妥昔单抗开始时，每天一次接受400 mg venetoclax，共24个月。利妥昔单抗在venetoclax要进行 6个周期治疗（第1周期第1天静脉注射375 mg / m2，第2-6周期第1天静脉注射500 mg / m2，一周期28天）。对照组6个周期的B + R（在每个28天周期的第1和2天的苯达莫司汀70mg / m 2和上述剂量和时间表的利妥昔单抗）。

评估无进展生存期（PFS）。中位随访23个月后，VEN + R组的中位PFS未达到，B + R组为18.1个月。VEN + R组总缓解率为92％，而B + R组为72％。

在接受VEN + R治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥20％）为中性粒细胞减少症、腹泻、上呼吸道感染、疲劳、咳嗽和恶心。这些患者中有64％发生3或4级中性粒细胞减少，31％发生4级中性粒细胞减少。 46％的患者发生严重不良反应，21％的患者发生严重感染，最常见的是肺炎（9％）。由于肿瘤体积迅速减小，肿瘤溶解综合征（TLS）是venetoclax治疗的重要风险因素。治疗时需注意。

4、宫颈癌：派姆单抗

6月12日，FDA批准了pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）用于复发或转移性宫颈癌伴化疗或化疗后肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的进展期患者，相关检测FDA已经获批。

对98例复发或转移性宫颈癌患者进行了Pembrolizumab的研究KEYNOTE 158（NCT02628067），这是一项多中心，非随机，开放标记的多组队研究。患者接受pembrolizumab静脉注射，剂量为每3周200mg，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。98例患者中，77例（79％）患者的肿瘤表达PD-L1，即CPS≥1，并且至少接受过一种化疗方案治疗且有转移。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒测定PD-L1状态。

中位随访时间11.7个月，77例患者的ORR为14.3％，其中完全缓解率为2.6％，部分缓解率为11.7％，91％的应答持续时间大于或等于6个月。在肿瘤没有PD-L1表达的患者中没有观察到反应（CPS1）。

在KEYNOTE-158中至少有10％的宫颈癌患者最常见的不良反应是疲劳，疼痛，发热，外周水肿，肌肉骨骼疼痛，腹泻/结肠炎，腹痛，恶心，呕吐，便秘，食欲下降，出血，UTI，感染，皮疹，甲状腺功能减退症，头痛和呼吸困难。8％的患者发生不良反应导致Pembrolizumab停药，39％的患者发生严重不良反应。报告的最常见严重不良反应包括贫血（7％），瘘管（4.1％），出血（4.1％）和感染（UTI除外）（4.1％）。

我们祝贺Keytruda再次取得突破，并期待它能改善晚期宫颈癌患者的预后，给她们带来生的希望！

5、卵巢癌：贝伐单抗联合化疗

6月13日，美国FDA批准贝伐单抗（Avastin，Genentech，Inc.）联合卡铂和紫杉醇用于上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者，随后采用单药贝伐单抗治疗，用于III或IV期初次手术术后。

批准基于GOG-0218（NCT00262847），一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，三组研究，评估贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇治疗III或IV期上皮性卵巢癌，输卵管癌，或原发性腹膜癌初次手术切除后的治疗效果。将患者（1：1：1）随机分配到卡铂加紫杉醇（无贝伐单抗），卡铂加紫杉醇加贝伐单抗达6个周期，或卡铂加紫杉醇加贝伐单抗6个周期+单药贝伐单抗增加16个剂量。每三周静脉注射贝伐单抗15mg /kg。在该试验中，1,215名患者接受至少一个贝伐单抗剂量。

主要结果评估无进展生存期（PFS），总生存（OS）是次要结果。接受贝伐单抗联合化疗后接受单药贝伐珠单抗的患者的中位PFS为18.2个月。对于接受贝伐单抗联合化疗无单药贝伐单抗的患者，中位PFS为12.8个月。对于接受无贝伐单抗化疗的患者，中位PFS为12.0个月。贝伐单抗联合化疗后单独再贝伐单抗治疗的中位OS为43.8个月，而单独化疗组为40.6个月。

较高发生率（≥5%）不良反应为腹泻，恶心，口腔炎，疲劳，关节痛，肌无力，肢体疼痛，构音障碍，头痛，呼吸困难，鼻粘膜病症和高血压。较高发生率（≥2％）的3-4级不良反应为疲劳，高血压，血小板计数下降和白细胞计数下降。

6、 淋巴瘤：派姆单抗

6月12-13日，FDA批准 K药两个新适应症，就在前一日刚批准K药用于治疗宫颈癌。一天之隔，美国FDA又批准pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和儿科患者，曾至少使用两线治疗后仍旧复发。

批准是基于来自多中心，开放标签，单臂试验KEYNOTE-170（NCT02576990）的53位复发或难治性PMBCL患者的数据。患者接受每3周静脉注射200mg Pembrolizumab，直到不可接受的毒性或病情进展，或对于没有进展的患者最多24个月。总体有效率为45％，其中包括11％完全缓解和34％部分缓解。在随访期内（中位数为9.7个月）中位反应时间没有达到。第一次客观反应的中位时间为2.8个月，不推荐派姆单抗治疗需要紧急减瘤治疗的PMBCL患者。

KEYNOTE-170中，≥10％PMBCL患者最常见的不良反应是肌肉骨骼疼痛，上呼吸道感染，发热，疲劳，咳嗽，呼吸困难，腹泻，腹痛，恶心，心律失常和头痛。Pembrolizumab分别因8％和15％患者的不良反应而停药或中断治疗。25%的患者有不良反应需要全身皮质类固醇治疗，26％的患者发生了严重的不良反应。

7、黑色素瘤：encorafenib和binimetinib联合

 2018年6月27日，美国食品和药物管理局批准联合应用encorafenib和binimetinib治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的，需通过一项FDA批准的检测方法来检测是否有突变。

批准是基于577例BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤患者的随机、主动对照、开放性多中心试验（COLUMBUS; NCT01909453）。患者被随机分配（1：1：1），分别是 binimetinib 每天2次45mg联合encorafenib每日1次450mg；encorafenib每日1次300mg；或者威罗菲尼960mg每天两次，持续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要疗效指标为无进展生存期（PFS），采用RECIST 1.1应答标准进行评估。接受binimetinib联合encorafenib治疗的患者的中位PFS为14.9个月，而威罗菲尼单药治疗组为7.3个月。总应答率分别为63％和40％，中位总生存期是33.6个月和16.9个月，中位缓解时间分别为16.6个月和12.3个月，降低死亡风险39%。

接受该组合的患者中最常见的（≥25％）不良反应是疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛和关节痛。接受联合治疗的患者中有5％发生不良反应而停止治疗，最常见的原因是出血和头痛。

FDA还批准了THxID BRAF试剂盒（bioMérieux）作为这些治疗药物的伴随诊断剂。

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606540.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606708.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610308.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610572.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610664.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610670.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm611981.htm

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