强效抗脑转！​肺癌新药Rozlytrek将在国内开展临床试验​！

肺癌是世界范围内最常见的癌症死亡原因，但随着分子诊断检测的迅速发展，近两年非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！

除了免疫检查点抑制剂PD-1开启了肺癌患者长生存的大门，另外一款TRK/ROS1/ALK抑制剂Rozlytrek也在晚期肺癌的治疗中大放异彩。

根据2019年12月发表在“柳叶刀肿瘤学”的最新汇总分析的结果显示，恩曲替尼（Rozlytrek）对ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总缓解率（ORR）为77％，中位缓解期（DOR）为24.6个月，颅内ORR为55.0％！

恩曲替尼有效率高达77%！脑转有效率55%！

此前综合分析的结果显示，在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。

而最新的关于ROS1阳性非小细胞肺癌的汇总分析包括来自Ⅱ期STARTRK-2，Ⅰ期STARTRK-1和Ⅰ期ALKA-372-001的数据，招募了15个国家/地区和150个临床试验地点的患者，这些患者都是局部晚期或转移性ROS1融合的非小细胞肺癌患者，在可评估的53名患者中，结果显示：有77％（41例）的患者在数据截止时达到了缓解（ORR） ，其中包括3名（6％）完全缓解（CR），38名（72％）部分缓解（ PRs），以及1名（2％）病情稳定的患者。中位无进展生存时间（PFS)为19.0个月。
值得一提的是，这些患者包括23名未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！其中20%的患者完全缓解！所以说这款的药的入脑效果非常强效。而另外30名没有脑转的患者，客观缓解率高达80%。缓解持续时间超过2年（26.3个月）。

脑转移简直是肺癌患者的噩梦，大约有三分之一的脑转移患者在被发现时没有任何症状，发生脑转移后，患者的自然生存时间只有1-3个月。虽然目前肺癌的靶向和免疫药物是研发和上市最多的，但是大部分药物的入脑效果并不好。而ROS1融合阳性NSCLC 患者中多达36％的患者在诊断为晚期疾病时会发生脑转移。如果肺癌患者不幸出现脑转移并且脑内转移的数量很多，那么这款药物将给患者带来全新的选择和希望。

科罗拉多大学癌症中心胸科主任Robert C. Doebele博士说：“数据看起来非常令人兴奋。希望entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)可以取代crizotinib（克唑替尼，通常不能穿透大脑和中枢神经系统（CNS））作为抗ROS1阳性NSCLC的一线疗法！就我个人而言，如果我是一名患者，并且觉得我有可能会出现脑转移，我会想要这种高效对抗脑转的药物。”

M先生，53岁，亚洲人，从不吸烟。2014年5月确诊为非小细胞肺癌，进行肺叶切除手术后进行化疗，不幸的是，仅一年，病情出现了全面进展，纵膈，腹腔多发淋巴结转移，胸膜播散，以及最致命的脑转移。2016年1月，进行了全基因组测序后，发现存在ROS1融合，患者有幸入组恩曲替尼的新药试验，治疗两个周期后，脑部的病灶就缩小了80%以上。

治疗前            治疗两个周期后

关于恩曲替尼恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK/ROS1抑制剂，可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity）。

获批适应症：治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

研发公司：由生物制药公司Ignyta研发，2017年年底被罗氏耗资17亿收购。上市时间及国家：2019年6月18日，经PMDA批准在日本上市
2019年8月18日，经FDA批准在美国上市
剂型：口服胶囊100/200mg

恩曲替尼二期临床试验将在中国招募肺癌患者！

恩曲替尼这是继拜耳的拉罗替尼（Larotrectinib）之后全球第三款广谱抗癌靶向药，但，目前国内均未上市。

对于NTRK,ROS1融合的国内患者只能选择出国购买，但费用高昂，每瓶售价超过10万元人民币（17050美元），再加上诊断、交通等费用，大部分患者只能汪洋兴叹。如果说有什么比“无药可治”更让人绝望的，那就是有特效药，但却买不到！买不起！很多国内的患者都希望能够尽快的开展临床试验。

近期，我们在clinicaltrails的官网上看到，目前恩曲替尼即将在国内开始招募患者了，据业内消息，这项国际多中心的试验中，国内负责招募的医院都在进行最后的伦理审查，相信将很快开始正式的招募工作。

这项试验由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展，评估恩曲替尼对NTRK1/2/3，ROS1阳性或ALK重排的局部晚期或转移性实体瘤的疗效。

试验分类：安全性和有效性试验范围：国际多中心试验

部分招募信息

入组标准：

1 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据RNA方法进行检测，该肿瘤携带一TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1融合或ALK基因重排，且不同时存在其他突变（例如EGFR、KRAS）；

2 对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织（除非存在医学禁忌），在FoundationMedicine, Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测；

3 具有可测量病灶；

4 无症状或既往接受过治疗并得到控制的CNS累及（包括软脑膜癌）患者允许入组；

5 允许既往抗癌治疗（对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂）。

排除标准：

1 当前正参与另一项治疗性临床试验

2 携带Trk、ROS1或ALK基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂治疗

3 会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行Entrectinib安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史

招募中心：

哪些患者可以申请？

相信国内临床试验项目的开展，让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1/2/3或ROS1融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，突变或扩增都不适合。

有了这些突变相当于是打开了通往治愈之路的大门。然而这把生命之钥却不是每个患者都能获得的。
首先是因为存在ROS1，NTRK基因融合的患者并不多。
其次，基因融合容易漏检。通常检测DNA水平突变更容易，而如果要检测ALK,ROS,NTRK等近两年靶向研究突破重大的融合突变，则需要在mRNA水平上检测才更为准确。研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。这并不是国内所有的检测公司都能做到的。

所以，如果大家做了基因检测，可以先看看是否有这些可能带来生存奇迹的突变，除此之外，详细临床入组条件大家请致电全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。

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参考资料：

https://www.onclive.com/web-exclusives/published-entrectinib-data-demonstrate-encouraging-responses-in-ros1-nsclc?p=2

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30690-4/fulltext

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