肿瘤治疗“全能黑马”登场！肠道菌群竟然能够提升放疗，化疗，免疫治疗的成功率！

我们的身体由30亿个细胞和39亿个细菌组成，成千上万种细菌存在于我们的肠道中，对我们的健康至关重要。

在过去的几十年中，大量的临床试验线索都表明微生物组对于癌症研究至关重要。

科学家最早在1990年代就将幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）与胃癌的发生联系起来。这些微生物中的一些会激活炎症反应并破坏粘液层，从而创造出支持肿瘤生长的环境；

一项大型研究显示，梭杆菌存在于三分之一的肠癌患者中，并且这些细菌最常出现在结肠右侧癌症中，梭杆菌阳性的右半结肠患者预后通常更差。在另一项研究中，研究人员为患有梭杆菌的患者提供益生菌胶囊后，可纠正肠道的生态系统，治疗后患者体内的梭杆菌显著下降。

这些研究给了我们希望，科学家一直在探索细菌和癌症之间的关系，以及使用微生物组药物是否可以清除体内某些'坏'细菌，提高生存率。

肠道菌群提升癌症治疗的有效率！（化疗，放疗，免疫治疗）

对于大多数患有晚期疾病的患者，细胞毒性药物是治疗的主要手段。但是，这些药物会引起与治疗相关的高发病率和死亡率，并产生严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对免疫疗法的敏感性。

肠道菌群通过几种关键机制影响癌症药物的效率：新陈代谢，免疫调节，易位，酶促降解和生态变异等。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰宿主的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响疗法的效率。研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。

01

提高免疫治疗的成功率，肠道菌群大显身手！

免疫检查点抑制剂的出现，通过解除身体免疫系统的刹车机制”来发动有效的肿瘤攻击 - 是癌症治疗领域的重大突破。然而，这些治疗并不适用于所有人，比如说在黑色素瘤中的有效率仅为40%，在某些类型的癌症中，几乎没有响应，并且通常伴有明显的副作用。因此，目前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，以及如何改进以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。

有趣的是，最近的人类临床研究和临床前试验表明，检查点抑制剂的功效受患者肠道菌群的影响。某些肠道细菌菌株可以促进PD-1抑制剂的作用，某些菌株则抑制它。与具有不利微生物的患者相比，具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。

《Science》及《Nature》杂志报道多篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。

1.黑色素瘤的小鼠模型研究中，发现肠道菌群对免疫检查点抑制剂临床反应的差异。双歧杆菌被认为是至关重要的，并且喂养双歧杆菌的小鼠可通过重新激活树突状细胞来增强抗PD-L1的功效，树突状细胞可增强CD8阳性T细胞应答以击败肿瘤（Sivan等人，2015年）。

2.MD安德森癌症中心进行的一项研究显示，研究人员从25个经过抗PD1治疗的黑色素瘤患者样品中发现，费氏细菌（Faecalibacterium）的含量与无进展生存期呈显着正相关，而一些细菌则增加了复发的风险。（Gopalakrishnan et al，2018）

3.美国MD安德森癌症中心和法国古斯塔夫鲁西癌症研究所的两个独立研究小组证明，在小鼠和癌症患者中，肠道微生物的组成直接导致免疫检查点抑制剂耐药性的发生。 研究更发现，让PD-1抑制剂治疗的无应答小鼠口服补充有益的肠细菌竟然足以恢复抑制剂的功效！

总之，这些研究表明，对PD1 / PDL1的反应受到肠道菌群的调节。从这些研究中，发现至少三个物种（双歧杆菌，黏液曲霉，费氏杆菌）在PD-1的免疫治疗中发挥免疫佐剂的作用，可以提高免疫治疗的效果。

02

提高化疗有效率，降低副作用！

根据既往的研究，各种特定的微生物群会影响各种常规化学疗法的功效，此外化疗引起的某些副作用通常非常严重，患者无法接受足够剂量的化合物或足够的治疗时间，而最近的研究表明肠道微生物可以显著降低化疗的副作用，增加患者的耐受性，从而达到更好的治疗效果。

1.奥沙利铂（铂化学疗法）的肿瘤延缓作用取决于微生物群。一项研究发现，在无菌小鼠中肿瘤内活性氧（ROS）的产生减少，奥沙利铂的功效减弱（Iida等，2013）。

2.环磷酰胺（CP，烷基化剂）。研究发现CP的抗肿瘤功效在无菌小鼠或经抗生素治疗的小鼠中减弱了（Viaud等，2013）。

3.在一项新的研究中，科学家发现接受化疗药物的试验小鼠会同时发生以下几种反应：

肠道细菌和组织发生了变化；

血液和大脑显示出炎症迹象；

行为出现疲倦和认知受损。

当化疗时，每次都会减少肠道中的细菌，这种减少会产生促进大脑触发炎症的信号，导致诸如疲劳，体重减轻以及认知障碍等症状出现。

这项研究是第一个研究化疗与身体出现的各种变化的研究，研究的结论指出：调节肠道菌群不仅可以平息化疗的恶心和腹泻等常见副作用，还可以减缓癌症幸存者常见的一些不良反应。这项研究近期发表在权威的期刊Scientific Reports上。

03

降低放疗副作用，提高治疗效果！

放射疗法是通过破坏癌细胞的DNA而杀伤肿瘤，还可以促进全身免疫和炎症，是治疗肿瘤的有效方法。（Demaria和Formenti，2012；Kroemer等，2013）。不幸的是，放疗会引起一些副作用，如严重口腔粘膜炎和胃肠道损伤可能会限制治疗的完成。

在一些临床研究中，已证明益生菌有助于预防与辐射有关的肠病。含有双歧双歧杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌和含有链球菌，乳杆菌和双歧杆菌属的制剂。已证明可减少辐射引起的肠道毒性，例如腹泻（Delia等，2007；Touchefeu等人，2014年）。

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增加T细胞回输的成功率，促进肿瘤萎缩！

研究证实，肠道菌群可以有效提高抗肿瘤 CD8+ T细胞回输的成功率。用抗生素减低宿主肠道菌群，会显著降低肿瘤抑制作用。给试验小鼠输注含微生物配体血浆，可以增强 CD8+ 细胞激活，促进肿瘤萎缩。

因此，肠道微生物的调节与干预在各类癌症治疗中都具有重大意义，未来针对微生物群的治疗干预将是用于癌症治疗的精确和个性化治疗的下一个领域之一。

肠道菌群通过调节免疫系统影响药物对肿瘤的治疗效果。肠道菌群通过激活树突状细胞增强抗PD-L1的功效。树突状细胞可以增强CD8阳性T细胞反应，并增加肠道嗜性CD4 + T细胞的数量来击败肿瘤。肠道菌群也可以触发树突状细胞成熟，并调节依赖IL-12的TH 1反应，恢复对CTLA4的治疗反应。

调节肠道菌群，提升免疫的利器--益生菌

益生菌（Probiotics）是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内、口腔、食道等处，能够通过产生有机酸降低肠道pH, 营养竞争、占位、产生细菌素等方式抑制病原菌的生长, 维持肠道固有菌群, 保持肠道内菌群平衡。从而进一步调节机体的免疫功能。

肠道内的益生菌主要有以下三大类：

（1）乳杆菌类

　　（如嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、詹氏乳杆菌、拉曼乳杆菌等）

（2）双歧杆菌类

　　（如长双歧杆菌、短双歧杆菌、卵形双歧杆菌、嗜热双歧杆菌等）

（3）革兰氏阳性球菌

　　（如粪链球菌、乳球菌、中介链球菌等）。

益生菌的功效：

• 促进消化

• 调节菌群

• 产生代谢产物

• 竞争黏附形成生物屏障

• 生物夺氧

• 提供能量促进代谢

癌症患者如何补充益生菌？

市售益生菌很普遍，并被认为有益于肠道和整体健康。但是，在2018年SITC上提出的另一项研究结果指出，只有“合理的益生菌”，这种益生菌由合理制造的活菌团组成，可以在治疗前安全服用，才可以保证患者达到预期的应答水平。因此市面上出售的益生菌对癌症患者来说有效性并不能保证。

好消息是，通过口服益生菌让免疫治疗起效的想法将在美国正式进入人体临床试验阶段。

MRx0518由一种特殊肠道细菌菌株-鹑鸡肠球菌的活的生物冻干配方组成，在既往的实验中被证实具有强效的免疫刺激作用。

制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作，来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和4D Pharma的口服益生菌MRx0518的协同作用。

去年4月29日，4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期，没有剂量限制性毒性。

尽管从这项临床试验中得出任何结论还为时尚早，但MRx0518作为一种活的生物治疗药物的安全性，含有25％人类天然存在的细菌，使其成为一种有希望的治疗药物，有助于增强对PD-1在各类癌症种的治疗响应。

这项临床试验由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心开展。

这项I / II期开放标签临床试验（NCT03637803）将招募多达132名患有各种类型实体瘤（非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌或黑色素瘤）的患者。这项研究将对入组的患者每3周静脉输注一次pembrolizumab直至疾病进展，出现副作用或退组，最多进行35个周期（约2年）。从第一次pembrolizumab当天开始，受试者每天两次服用一粒MR0518，直至治疗期结束。关于这项试验的详细招募信息，大家可以申请评估。

延伸阅读：证据确凿：肠道菌群助力对抗癌症，患者可定制激活免疫的益生菌剂！

在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一，但关于益生菌的争议无疑仍将继续，年初《美国医学会杂志（JAMA）》和《柳叶刀》子刊也分别发表社论探讨，个体化的益生菌群可能是未来的治疗策略。希望越来越多依靠调节患者自身免疫功能击败癌症的大门被打开，让患者有更多更好的治疗选择和预后。

参考资料：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6604670/

https://medicalxpress.com/news/2019-11-gut-ticket-chemo-side-effects.html

https://www.nature.com/articles/s41598-019-52893-0

https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0561-9

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