根除幽门螺杆菌治疗失败的4大原因！
即使按照国内指南治疗，Hp根除率还是在50%～90% ，为什么？
幽门螺杆菌（Hp）是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等最常见的原因之一，2015年《京都共识》提出Hp相关的慢性胃炎是传染病，每个Hp感染的患者均应根除Hp。
但即使按照国内指南，正规Hp四联疗法（双倍剂量质子泵抑制剂+两个抗生素+铋剂），治疗14天，抗生素也按指南推荐（阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑）选用，Hp根除率也还在50%～90% ，相差悬殊！
为何Hp根除会失败，这是什么原因？影响Hp根除治疗的因素有哪些？
一、细菌因素
1. Hp耐药是根除失败的最主要原因
随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。
目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。随着抗生素的广泛使用，Hp对抗生素的耐药率逐步上升。
各地由于抗生素使用习惯的差异Hp耐药情况差别很大。
然而，即使采用对Hp均敏感的抗菌药物，也仍有部分患者治疗失败。在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他因素有关。
2. Hp毒力因子
Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。
3. Hp在胃内定植部位
Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。
动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。
研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂。
4. Hp负荷量
胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。
Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。
二、宿主因素
1. 患者依从性差
采用共识标准方案治疗时，除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外，患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。
依从性差的患者，常常表现为：随便停药、间断治疗、没按时完成疗程、随意减少剂量、没按规定方法服药等等。
一项临床研究显示，有10%依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%，从而导致其根除率降低。
患者依从性差不但易导致治疗失败，而且由于不规范服药，易导致Hp耐药，使以后的治疗更加困难。
2. 胃内pH值
多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。
3. 宿主基因型
药物主要在肝内代谢，质子泵抑制剂的代谢主要通过肝内CYP2C19途径，根据其代谢的强弱，分强代谢型者、弱代谢者。前者服药后很快在体内被清除，血中药物浓度明显低于后者，即抑制胃酸的效果较差。因此，CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。
质子泵抑制剂如奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑，更依赖CYP2C19代谢途径，强代谢型者使用这些质子泵抑制剂效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径，对强代谢型、弱代谢者的疗效差别不大。
目前临床上无法预知那一个是强代谢型者还是弱代谢者。当使用奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑效果不好时，改用雷贝拉唑、埃索美拉唑可提高疗效。
4. 宿主免疫状态
研究表明，Hp根除失败的患者血清白细胞介素（IL）-4水平比成功根除Hp者明显降低。因此，如检测发现患者血清IL4水平降低，有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。
予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应，即提高局部的免疫功能，可将Hp成功根除。
5. 女性Hp治疗失败率高于男性
美国一项纳入3624例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。
6. 老年患者Hp根除率通常高于年轻患者
日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。
这是老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。
7. 吸烟会降低Hp根除率
研究提示，吸烟的十二指肠溃疡患者Hp根除率明显低于不吸烟者。
吸烟可降低胃黏膜血流量，减少胃黏液分泌，从而减少到达胃黏膜的抗菌药物量；吸烟可刺激胃酸分泌，降低酸敏感抗生素如阿莫西林、克拉霉素的疗效；吸烟可能会降低患者的治疗依从性。
8. 口腔Hp问题
胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp，口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。
口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。
对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0% 。这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。
三、糖尿病是Hp根除失败的危险因素
—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。
可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。
四、环境因素导致Hp再感染
Hp治疗后，要确定Hp是否被根除，需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查，通常采用Hp呼气试验来检测。
因为4周之前检测，Hp如没被杀灭只被抑制，Hp检测仍可显示阴性，但4周以后Hp可重新繁殖，此时检测又会阳性。
但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。
流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。
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提高幽门螺杆菌根除率的对策
幽门螺杆菌根除困难已成全球难题，那我们该怎样来提高幽门螺杆菌的根除率？可从以下八个方面着手。
1.强调联合治疗，推崇“四联疗法”
任何一种抗菌药物的单独使用都很难达到幽门螺杆菌（HP）根除效果，且易使Hp产生继发性耐药，因此对Hp感染的治疗必须采取联合治疗的方案。【但至今仍有基层医生用单个抗生素让患者口服1、2个月来治疗Hp的，这应予改正！】
过去，根除Hp常规采用“标准三联疗法”，即：质子泵抑制剂 + 二个抗生素。【目前，在全球大部分地区，三联疗法对Hp根除率已远低于80% 。】国内一项meta分析：2004年以前我国标准三联疗法Hp根除率为88.5%，2005年～2009年77.7%，2010年～2013年71.1%，已远远低于80% 。【标准三联疗法在我国大部分地区不再适合作为一线Hp的根除方案。】
【207年国内第五次Hp共识推荐根除Hp“四联疗法”：质子泵抑制剂 + 二个抗生素 + 铋剂，疗程10天～14天。】
铋剂本身可以抑制、吸附、杀灭Hp，尤其对Hp负荷量大的患者，加用铋剂尤为重要！质子泵、铋剂和抗菌药物联合应用不仅能减少Hp耐药菌株的产生，还能增加抗菌药物的活性和抗菌药物在胃内的药物浓度，从而提高对Hp的根除疗效。
2.抗菌药物的选择
【国内几次Hp共识推荐使用的抗生素：阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑，一直没有改变，但随着抗生素的广泛使用，时至今日，耐药形势十分严峻！】
2014年一项全国多中心、大样本的抗生素耐药率调查，目前我国用于根除Hp的主要抗生素耐药率：克拉霉素37.5%、甲硝唑67.2%、左氧氟沙星33.5%，耐药率较过去升高极为显著。
【目前，国内四联疗法Hp根除率约为50%～90%，各地区差异很大。主要是各地区抗生素使用情况不同，对Hp的耐药率差异悬殊之故。】
01
常用抗Hp药物的耐药情况
【甲硝唑】
耐药率普遍较高，各地在70%左右，甚至达90%以上，已不适合作为抗Hp的药物；其同类药物，替硝唑、奥硝唑，可与甲硝唑交叉耐药，据我们检测Hp耐药率也达85%以上，也不适合作为抗Hp的药物。
【克拉霉素、左氧氟沙星】
耐药率普遍在30%以上，尤其是女性患者耐药率更高，已不适合常规作为一线抗Hp药物，尤其不适合作为Hp初次治疗失败后的复治患者。
【阿莫西林】
在大多数地区耐药率还比较低，在6%左右，只个别地区耐药率达20%，甚至还要高。在大部分地区仍可作为一线抗Hp药物，并在初次Hp根除失败的患者中仍可使用。
【呋喃唑酮】
在大多数地区耐药率还比较低，6%左右，但个别地区耐药率比较高。在宁波地区，依我们的检测呋喃唑酮耐药率达46%，我们分析认为与下面二点有关：在本地区七十年代初就开始用呋喃唑酮治疗胃病；本地区水产、禽畜养殖业发达。由于呋喃唑酮长期广泛使用，使其耐药率提高。
【呋喃唑酮的剂量与杀菌疗效成正比，但加大剂量又会增加其不良反应，国内共识推荐0.1 每日2次，我经验0.2 每日2次，可提高其疗效，而副作用又不是很大。】
但需要注意，呋喃唑酮每日剂量超过0.4 g，可引起：恶心、胃纳差、精神障碍及多发性神经炎；服药期间忌酒（包括红酒、白酒、啤酒等），以防出现双硫仑样反应。
【四环素】
耐药率比较低，但国内大多数地区不能获得该药，又副作用相对较大，在临床上应用较少。
【因此，每个地区应检测本地区Hp的耐药情况，建立本地区的Hp抗生素敏感谱，以便临床医生的选用。】
02
个体选择抗Hp药物时需注意的事项
在选择治疗方案时，应注意询问患者既往抗菌药物的应用史，避免重复选择易导致继发耐药的抗菌药物。
【如能在患者初次治疗之前即进行药敏试验，选择敏感抗菌药物，不但能提高首次治疗的疗效，还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。】
测定抗Hp抗生素的MIC值（抗生素最小抑菌浓度），尽量选择MIC与该抗生素的截断值（超过该值，认为该抗生素耐药）相差大的抗生素，可以提高Hp的根除率。
【据我们研究，依Hp药敏选择二个抗生素组成的四联疗法，Hp根除率可达90% ，较常规方案的Hp根除率明显提高。】
03
积极探索抗Hp的新抗生素
在Hp耐药形势十分严峻的形势下，积极探索抗Hp的新抗生素显得相当重要和迫切。
【据我们研究：多西环素、头孢呋辛、利福平的Hp耐药率比较低，阿莫西林克拉绵酸钾对Hp的疗效要好于阿莫西林。】【尤其含多西环素、阿莫西林的四联疗法，在初治、复治、多重耐药的患者中都显示较高Hp根除率，达85%以上。】
3.质子泵抑制剂的选择
质子泵抑制剂的代谢主要通过肝内CYP2C19途径，根据其代谢的强弱，分：强代谢型者、弱代谢者。
质子泵抑制剂如奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑，更依赖CYP2C19代谢途径，强代谢型者使用这些质子泵抑制剂效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径，对强代谢型者、弱代谢者的疗效差别不大。
【对Hp初治失败者，宜选择雷贝拉唑、埃索美拉唑以提高疗效。】
【常规使用双倍剂量的质子泵抑制剂，如Hp初治失败，可增加质子泵抑制剂的剂量，可加强抑酸效果，以提高Hp根除率。】
4. 延长疗程
在选择标准Hp根除治疗方案时，疗程不足是导致治疗失败的原因之一。【疗程足够或适当延长疗程，不但可提高Hp根除率，且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。】
国内外新的共识中均建议在细菌耐药严重地区可延长疗程至10天～14天以提高根除治疗的疗效。疗程14天的Hp根除率高于疗程10天者。对反复多次根除失败者，必要时可再延长疗程，至21天，但要注意疗程越长副作用越大。
5. 提高患者依从性
注意与患者充分沟通，告知患者根除Hp的重要性，告知患者按时服药、足量、足疗程服药对根除Hp、防止Hp耐药的重要性，以获得患者配合，提高其依从性。
详细询问疾病史、用药史、药物过敏史，告知其详细的服药方法及可能出现的不良反应，选择合理的方案以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。
【要注意：患者对药物过敏或不耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。】
6. 伴同疗法
【有质子泵抑制剂和3种抗生素组成的四联疗法。】由于国外铋剂难以获得，推荐此法，用于Hp多次根除失败者。有研究表明其根除率可达90%，优于标准三联方案，副作用不大。
国内铋剂容易获得，没有推荐此法用于根除Hp。对多次根除失败者，最好进行Hp培养和药敏，根据药敏用药。【但国内很多地区没有开展Hp培养，对难治性患者可以一试。】
据我们研究，Hp对阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星，这四种常用抗生素的双重耐药率达32%、三重耐药率达18.5%，其中【对阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮三重耐药者最低，只4.0%，在使用伴同疗法时可优先考虑。】
7. 益生菌治疗Hp感染
益生菌可提高初治患者Hp的根除率，含乳酸菌、双歧杆菌、布拉氏酵母菌的益生菌在Hp根除率上差异不大，【大多主张含乳酸菌、双歧杆菌的复方制剂，其2周疗程效果显著，延长治疗时间并不增加疗效，可在四联疗法前或后使用。】此外，益生菌还可降低根除Hp治疗过程中的不良反应发生率，尤其是腹泻发生率。
8. 再次根除治疗宜选择合适时机
根除治疗失败后，细菌处于球形变，呈不活跃状态，再次治疗会降低根除效果，因此，【对于治疗失败者，可考虑停药一段时间，2个月左右，使细菌恢复原来的活跃状态，可提高再次治疗成功率。】
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