不可不知：儿童支原体肺炎的药物治疗方法
儿童支原体肺炎治疗三步曲！
肺炎支原体（MP），是已知能独立生活的介于细菌和病毒之间的最小病原微生物，主要通过飞沫传播，常可引起小儿呼吸道疾病。据报道，肺炎支原体肺炎（MPP），约占儿童和青少年社区获得性肺炎的10~40%，其中5岁以上儿童约占20%。
一
儿童支原体肺炎的临床症状
1、发热：支原体肺炎急性期大多伴有发热，热峰在38～39℃，热型不规则，发热大部分在1周以上，以1～2周多见。
2、咳嗽：支原体肺炎的咳嗽初为干咳，后为刺激性、顽固剧咳或百日咳样的咳嗽，少量黏液痰或无痰，偶有咯血，年长者可诉咳嗽引起胸骨后疼痛。
3、喘息：支原体作为一种特异性抗原，可刺激机体产生特异性IgE，引起机体变态反应，促使炎症细胞释放介质，致患儿喘息发作。
4、胸片：支原体肺炎肺部体征不明显，所有患儿均有X线平片和CT肺部异常改变。发热在48小时以上的患儿，需注意感染发展至肺部的可能，必要时摄胸片以明确诊断。
二
实验室检查
MPP患儿的白细胞计数多正常或轻度升高，此有别于一般细菌性肺炎，但C反应蛋白（CRP）常常有不同程度的增高，可与病毒性肺炎相鉴别。
难治性支原体肺炎（RMPP）患儿外周血常规白细胞总数、CRP、血沉均明显高于普通型MPP。有研究分析认为，CRP＞40mg/L（参考值＜8mg/L）是RMPP的相关危险因素。
三
药物治疗
1、大环内酯类抗菌药
目前治疗儿童MPP的首选药物为大环内酯类抗菌药物，常用的有红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。其中阿奇霉素使用剂量小、每日仅需1次用药，已成为治疗MPP首选。
（1）红霉素
常用剂量为20~40mg/kg.d，分3~4次静脉滴注或口服。
红霉素对清除支原体肺炎呼吸道的症状和体征明显，但消除体内携带的MP效果不明显，且由于患儿难于耐受其胃肠道及其他不良反应，限制了红霉素的临床应用。故目前临床常用的药物为阿奇霉素。
（2）阿奇霉素
对于6个月以上的患儿，通常口服剂量为10mg/kg.d，1次/d，连服3d；或者首日剂量10mg/kg.d，然后5mg/kg.d，连续用药4天。
对＜6 个月的儿童，使用阿奇霉素尤其是静脉制剂的使用需慎重。
若静脉滴注给药，药液浓度为1mg/ml时滴注时间应为3小时，浓度为2mg/ml时滴注时间应为1小时，滴注液浓度不得高于2mg/ml。
（3）序贯疗法
红霉素序贯疗法：静脉使用红霉素20~40mg/kg.d，5~7天后改用口服新型大环内酯类药物（如阿奇霉素、克拉霉素）2~3周。
阿奇霉素序贯疗法：先静脉滴注阿奇霉素10mgkg.d，1次/d，至少2日。静脉给药后口服阿奇霉素，1次/d。静脉及口服共计疗程 7-10 日。
红霉素-阿奇霉素序贯疗法：先静脉滴注红霉素10天左右，然后口服阿奇霉素3天，停4天，7天为1个疗程。根据病情变化情况，按此方案重负2~4次。
已知阿奇霉素在细胞内浓度高，细胞外浓度低。有学者提出存在支原体血症时，选择红霉素-阿奇霉素序贯治疗可能更有效。
目前为止，临床上应用大环内脂类抗生素序贯治疗MP还没有统一标准，均为经验性治疗。
2、头孢菌素类抗生素
虽然头孢菌素类抗生素对缺乏细胞壁的MP无效，但有研究表明，在难治性肺炎支原体肺炎(（RMPP）治疗时，加用头孢菌素类疗效优于单用大环内酯类，可能与RMPP存在混合细菌感染有关。
MP感染后损伤气道黏膜上皮和黏液－纤毛系统的同时，还可继发其他细菌、病毒的感染。CRP明显升高一般认为存在细菌感染。
3、米诺环素
在临床工作中，对于大环内酯类抗菌药物治疗72h仍无明显改善的支原体肺炎患者，应考虑大环内酯耐药菌株感染的可能。若无明确禁忌证，可以换用四环素类抗菌药物进行治疗。
2004年日本批准米诺环素颗粒（常用量为50mg/kg.d）可用于≥8岁对大环内酯类抗菌药物治疗无效或无法使用的MP感染患儿。
在美国及欧盟应用米诺环素治疗儿童MP感染尚未许可，目前仅推荐使用多西环素。
4、利福平
近年来MP对大环内酯类耐药率越来越高，对于单用大环内酯类抗生素效果不佳者可考虑联合利福平进行治疗。
利福平是临床常用的抗结核药物，与大环内酯类抗生素共同作用在蛋白质合成的不同阶段，因而对MP存在协同的抑菌作用。
研究认为，难治性肺炎支原体肺炎(（RMPP）患儿，小剂量短疗程联合应用利福平的疗效较单一应用红霉素或阿奇霉素为佳。
5、糖皮质激素
鉴于MP感染的组织损伤包括直接、免疫和炎性介质等损伤，当MPP患儿出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张、或有肺外并发症时，可以应用糖皮质激素已基本达成共识。
国内关于激素治疗RMPP的用量及疗程不一，多为甲波尼龙2mg/kg.d，初始一般应用3d，体温正常、实变和胸腔积液好转以及炎性指标下降时逐渐减量，病情稳定时停用。
国外报道对于口服（1mg/kg·d）剂量泼尼松无效的RMPP患者改用（10mg/kg·d）的甲基泼尼松龙连续静脉点滴2～3d，患儿临床症状及影像学表现在治疗后数天内均获得明显改善，且无相关明显并发症发生。
6、丙种球蛋白
相对于正常儿童，先天性低丙种球蛋白血症的患儿更易发生MP感染，且病情易迁延，并可能引起关节疼痛、皮肤损害、肾炎等肺外表现。
丙种球蛋白400mg/kg.d，静脉滴注3~5天，与大环内酯类药物联用可获确切疗效。
目前认为，对于合并呼吸道病毒感染且CRP水平较低的RMPP患儿，如缺乏其他有效抗病毒治疗时，可考虑使用静脉滴注丙种球蛋白进行治疗。
对于多种因素影响下小剂量（2mg/kg·d）的甲泼尼龙治疗无效的RMPP患儿，除了增加激素剂量外，合并使用丙种球蛋白有助于提高临床疗效。
主要参考文献
1、胡次浪，陈 强.难治性肺炎支原体肺炎免疫与炎性反应机制与治疗进展[J].实用临床医学，2016，17（3）:104
2、刘金荣，赵顺英.难治性肺炎支原体肺炎判断与药物治疗[J].中国实用儿科杂志，2013，28（12）：881
3、贺晓露，李渠北.儿童难治性肺炎支原体肺炎抗菌药物治疗进展[J].儿科药学杂志，2016，22（4）：54
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肺炎支原体肺炎（MPP）是 3～7 岁儿童和青少年常见的一种疾病，占肺炎总数的 10%～20%，流行年份可上升至 30%[1]。小儿感染肺炎支原体可导致患儿的免疫功能出现异常，使其罹患疾病，严重危害患儿的健康。
由此可见，支原体肺炎的合理用药，选择合适的治疗方案已成为儿科医师所需要关注的重点。
肺炎支原体肺炎的临床表现
3～15 岁儿童易感染此病，临床表现多种多样，感染既可以发生在上、下呼吸道及肺脏，也可以累及肺外系统。
MP 感染临床症状不具有特征性，其疾病的严重程度可变度大，不同年龄段的儿童发病特点也不同，患儿年龄越小，临床表现为毛细支气管炎的可能性越大，而年长儿多表现为顽固性咳嗽 [2]。
患儿发病时常伴有发热，且咳嗽比普通肺炎临床表现重，发病初期的刺激性干咳是其临床常见的特征之一。
另一个特征是患儿肺部 X 线胸片表现明显，多表现为肺部单侧病变，由于病灶呈游走性，故也可表现为双侧病变，且病变以肺下叶为多见；本病病程较长，临床症状消失需 14～20 天的时间，肺部阴影完全消失约需 1 个月，病情严重者可延长至 2 个月，甚至更长。
肺炎支原体肺炎的治疗[3]
1. 抗 MP 治疗
肺炎支原体是迄今已知的能够独立生活的最小微生物，胞内菌。其结构缺乏细胞壁，青霉素类、头孢菌类等β内酰胺酶类抗生素靶向定位于病原体的细胞壁，对肺炎支原体的感染无效。
大环内酯类药物是治疗小儿肺炎支原体肺炎的首选药物，其中阿奇霉素以疗效确切，不良反应少，目前已成为儿科治疗小儿支原体肺炎的首选药，常用药。
（1）大环内酯类抗菌药物
大环内酯类抗菌药物为目前治疗儿童 MPP 的首选抗菌药物。包括第 1 代红霉素；第 2 代阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；第 3 代酮内酯类如泰利霉素、塞红霉素等， 用于 MPP 治疗的主要是第 1 代和第 2 代大环内酯类抗菌药物，第 3 代尚未用于儿童 MP 治疗。
阿奇霉素每日仅需 1 次用药，使用天数较少，生物利用度高以及细胞内浓度高，依从性和耐受性均较高，已成为治疗首选 [4]。 但对于婴儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重 [5]。
RMPP 患儿对常规使用的大环内酯类抗生素产生耐药和病情较重，常需联合用药。近年来临床上应用大环内酷类药物联合利福平治疗 RMPP 并不少见。临床应用结果显示，对反复发热、咳嗽、病情迁延，并且合并有肺外器官损害时，小剂量、短疗程应用利福平的疗效较单一应用红霉素或阿奇霉素为佳，能缩短病程，且未发现有明显的不良反应。
如 RMPP 是因混合感染所致时, 需要考虑联合抗细菌、抗病毒和抗真菌药物一起应用。
（2）非大环内酯类抗菌药物
近年来，MP 对大环内酯类抗菌药物的耐药问题受到关注。国内外研究显示，四环素类、氟喹诺酮类仍然保持着对 MP 的强大抑菌活性与临床疗效。
四环素类抗菌药物包括多西环素、米诺环素（美满霉素）、替加环素等，因可能使牙齿发黄或牙釉质发育不良等不良反应，应用于 8 岁以上患儿。
喹诺酮类抗生素对於 MP 有抑制作用。本药可能对骨骼发育产生不良影响，18 岁以下儿童使用受到限制。然而多篇文献报道 RMPP 病例应用环丙沙星或莫西沙星治疗取得较好疗效 [6]，但大部分病例联合应用糖皮质激素，且例数少、未进行对照，使用此类药物时应进行风险利益分析。
（3）混合感染的治疗
MP 对呼吸道黏膜上皮完整性的破坏可能为其他病原的继发感染创造条件。若有合并其他病原微生物的证据，则参照 CAP 指南选择联用其他抗菌药物。
2. 糖皮质激素
普通 MPP 无需常规使用糖皮质激素。但对急性起病、发展迅速且病情严重的 MPP，尤其是 RMPP 可考虑使用全身糖皮质激素。
尽管重症感染时使用肾上腺糖皮质激素存在一定的争议，但当出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张或有肺外并发症时可以应用肾上腺糖皮质激素已基本达成共识。
糖皮质激素具有抗过敏、抗炎、抗免疫等药理作用，SMPP 早期联合糖皮质激素疗效确切 [7]。联合糖皮质激素治疗的原则为早期、足量、全身应用、逐步减量，而联合糖皮质激素治疗的使用时机尚不确定。
3. 丙种球蛋白
丙种球蛋白不常规推荐用于普通 MPP 的治疗，但如果合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病时，可考虑应用丙种球蛋白。
静脉用丙种球蛋白（IVIG）对 RMPP 患儿有减轻病情，阻断疾病进展的作用，对 SMPP患儿尤其有严重肺外并发症者，联合应用糖皮质激素的疗效更佳 [8]。
4. 儿科软式支气管镜术
支气管镜已成为儿科呼吸疾病诊治中安全、有效和不可缺少的手段。软式支气管镜通过局部灌洗通畅呼吸道，结合异物钳或活检钳、细胞毛刷等，清除下呼吸道分泌物与痰栓。
少数患儿存在黏膜肉芽组织增生，或因管壁纤维化收缩导致不可逆的支气管闭塞，可采用支气管镜下球囊扩张治疗，而呼吸道内炎性肉芽肿致呼吸道堵塞、狭窄，影响远端通气且有相应症状或导致反复感染者可采用支气管镜下冷冻治疗 [9]。
肺不张是 RMPP 常见的肺内并发症, 以往对于儿童肺不张以抗炎对症治疗为主，往往病程长，疗效欠佳。纤维支气管镜对改善 RMPP 的预后可起积极作用。经纤维支气管镜镜下灌洗治疗可挽救患儿的生命，也可使临床对 RMPP 的影像学大片状阴影迅速吸收成为可能。
不过由于纤维支气管镜的技术条件要求高，费用相对较高，风险相对较大，制约了在儿童 RMPP 的广泛应用。
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