掌握这张流程图，「难治性高血压」不难治！
高血压是最重要的心血管疾病危险因素之一。数据表明，34%～73%的患者血压未得到良好的控制，其中有一部分是难治性高血压。难治性高血压在临床中比较常见，大概占高血压患者的9％～18％。遇到血压难以控制的患者，如何诊断和治疗呢？
难治性高血压概述
通常，难治性高血压定义为：在改善生活方式基础上，使用了足量的、包括利尿剂在内的≥3种抗高血压药物治疗血压仍不受控制（即> 140/90 mmHg）。NICE指南的定义中，三种抗高血压药物应包括最佳剂量的ACEI或ARB、钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂。
临床中还应注意识别假性难治性高血压，包括血压测量技术不佳、患者不依从药物治疗、患者对某些抗高血压药物不耐受和白大衣高血压等情况。真性难治性高血压，是指所谓的药物抵抗性或者通过药物治疗不能控制良好的高血压。
由于难以诊断真性难治性高血压，很少有研究评估其真实的预后。Daugherty等进行的研究纳入了18 036名，发现与非难治性高血压患者相比，难治性高血压患者的死亡率和心血管疾病发病率升高47％。另一项研究显示，与得到控制的高血压患者相比，难治性高血压患者的心血管疾病事件发生率增加了2.9倍。
如果这些研究能够识别和随访真性难治性高血压患者，那么相关的心血管风险可能会更高。
难治性高血压的诊断流程
对于怀疑为难治性高血压的患者，应进行详细的临床检查，排除假性难治性高血压，减少误诊。
首先，应在轻松、温度适宜的环境中仔细测量血压，患者保持安静，取坐位，手臂伸展，适度支撑。如果测得的血压升高，应进行第二次读数，两次读数不同则需要第三次读数，取后两次读数中较低者记录为诊室血压。
若患者血压升高，应进行24小时动态血压监测，排除白大衣高血压。日间动态血压＞135/85 mmHg或24小时平均血压＞130/80 mmHg表明血压未控制。
诊断真性难治性高血压的最后步骤是确认患者是否依从药物治疗。大约7％～48％的高血压患者不依从治疗。在很多研究中，难治性高血压患者中有12%～66%对治疗药物完全或部分“不依从”。
此外，还应该筛查和排除继发性高血压。
图1 难治性高血压的诊断
难治性高血压的治疗选择
难治性高血压并不是一种特殊类型的高血压，定义难治性高血压是为了满足部分治疗抵抗的高血压人群进行特殊管理的需要。难治性高血压的治疗手段包括生活方式干预、药物治疗和外科手术。
1．纠正病因及生活方式干预
在对难治性高血压进行干预之前，首先要寻找并修正可能的病因。生活方式因素，例如过量饮酒、肥胖和高盐摄入，对难治性高血压的影响尚不确定。但大多数指南建议患者选择富含水果和蔬菜的饮食，减少饱和脂肪的摄入，经常运动，减重，戒烟，减少酒精和钠盐的摄入。
应停用导致血压难以控制的任何外源性物质，例如甘草、非甾体抗炎药（NSAID）、育亨宾、可卡因等。
2．药物治疗
药物治疗方案是在三种药物的基础上加用四线治疗药物。NICE指南建议的三种药物是A+C+D，即ACEI（或ARB）、CCB和噻嗪类/噻嗪样利尿剂，我国难治性高血压诊断治疗专家共识推荐相似。在PATHWAY-2试验之前，由于缺乏随机对照试验证据，对第四种药物的选择通常是经验性的。
在难治性高血压治疗中仍然要强调利尿剂的应用。新证据支持使用螺内酯作为难治性高血压的首选四线药物。
2015年发表的PATHWAY -2试验结果显示，难治性高血压患者的血压控制加用螺内酯比其他降压药物更有效，与比索洛尔或多沙唑嗪相比，螺内酯在有效降低血压方面具有压倒性的优势。该研究也证实，难治性高血压的根本原因是钠潴留。
NICE指南建议，对于血钾＜4.5 mmol/L、可能对盐皮质激素受体阻滞剂有反应的患者，螺内酯可作为四线治疗药物。
对于血钾＞4.5 mmol/L的患者，建议将噻嗪类或噻嗪样利尿剂的剂量加倍。若血压未能控制，改为呋塞米、布美他尼等袢利尿剂可能有用。
PATHWAY -2试验中还观察到，螺内酯存在明显的剂量效应关系，50mg以上的剂量可能更有效。对于不能耐受螺内酯的患者，现有的治疗方案尚缺乏证据，但可以尝试其他保钾利尿剂（若血钾＜4.5 mmol/L），包括阿米洛利和依普利酮，后者作用方式与螺内酯相似，但代谢副作用更小。
若患者在使用保钾利尿剂时出现高钾血症或肾功能恶化，则须停用该类药物，并使用β受体阻滞剂、α受体阻滞剂或中枢作用药物（如莫索尼定）。
事实上，大多数难治性高血压的替代治疗方法都有一些证据强度较弱的研究支持其在临床的应用，但使用时应谨慎。
图2 难治性高血压的药物治疗选择
备注：Step 1：ACEI或ARB；Step 2：钙通道拮抗剂；Step 3：噻嗪类或噻嗪样利尿剂。所有建议的药物均应该给予起始剂量，在换药之前先加量。
3．非药物治疗（介入治疗）
对于给予最佳药物治疗但血压仍不受控制的患者，可考虑外科手术，包括去肾交感神经术（RDN）、颈动脉压力感受器刺激（BAT）、中心动静脉吻合术等。但这些技术的研究证据比较有限，有些甚至互相矛盾，因此在纳入常规临床实践之前仍需要新的随机对照试验来证实其疗效和安全性。
参考资料：
[1] James P Sheppard, Una Martin, Richard J McManus. Diagnosis and management of resistant hypertension. Heart. 2017, 103: 1295-1302.
[2] 孙宁玲, 霍勇, 王继光, 等.难治性高血压诊断治疗中国专家共识. 中华高血压杂志. 2013, 21(4): 321-326.
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3 张表搞定：难治性高血压的诊与治
近年来，随着老龄人口的增加和生活方式的改变，我国高血压患病人群持续增加。其中，难治性高血压 （resistant hypertension，RH）由于影响因素众多，使血压难以控制达标，因而成为高血压临床治疗的难点。此类患者发生脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等不良事件的相对风险是血压控制良好者的 2.3 倍[1]，有效识别及合理治疗 RH 可减少心血管事件的发生。
难治性高血压的定义[2]：在改善生活方式的基础上，合理联合应用了最佳及耐受剂量 ≥ 3 种降压药物（包括利尿剂）后，在一定时间内（至少＞1 个月）药物调整的基础上，血压仍在目标水平之上，或服用 ≥ 4 种降压药物血压才能有效控制者。
表 1 难治性高血压病因
表 2 难治性高血压诊治流程
确诊 RH 及相应病因后，应针对其病因治疗，如改变不良的生活方式；消除所有可能使血压控制不良的诱因，如药物性因素应停用影响药物；调整降压方案，选择降压机制不同的药物联合；选择相应的药物或手术治疗继发性高血压等。
生活方式干预
包括减轻体重；合理膳食；戒烟限酒，建议大多数男性每日不超过 2 杯（红酒 300 ml，啤酒 600 ml 左右），女性或较低体重的人减半；限盐，建议食盐量＜6 g/d；高纤维、低脂饮食；增加体力活动，每天进行 50% 最大耗氧量强度的有氧运动至少 30 min，且每周尽量多的天数进行体力活动；改善睡眠；注意心理调节，减轻精神压力，保持心理平衡等 [2]。
评估药物治疗的依从性
以下方式可能改善患者的依从性，如注意与患者及时沟通交流，教育患者了解所服药物的种类、服用方法、可能的疗效及不良反应；根据处方药量和取药频率计算服药依从性；根据药代动力学特点和作用机制调整服药剂量和种类，调整期间每 2～4 周随诊 1 次，切忌随意调整治疗方案等。
药物治疗
（1）停用任何可能干扰血压的药物，若无法停用应减至最低剂量[3]。
（2）正确使用利尿剂
RH 患者常伴有高盐饮食、肥胖等因素造成血容量增加，血压难以控制，而利尿剂对于此类高血压治疗效果确切且价格便宜，对于老年和高龄老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭及 RH 的患者，噻嗪类利尿剂为高血压治疗的基础和首选药物之一。
患者在停用所有可能影响血压的药物后，如血压仍未达标，应注意其治疗方案中是否含有利尿剂。常用的有噻嗪类利尿剂 (如氢氯噻嗪) 和噻嗪样利尿剂（如吲达帕胺、氯噻酮）。
对于潜存有慢性肾脏疾病（GFR<30 ml/min）的患者，可选用袢利尿剂代替，临床中应注意噻嗪类利尿剂的不良反应，如低血钾、高尿酸血症、影响糖脂代谢等。
（3）合理联合治疗
钙拮抗剂、利尿剂、肾素-血管紧张素系统阻断剂（RASI）、β受体阻滞剂均可应用于降压一线治疗和联合治疗。《共识》指出对于 RH 的基本药物治疗应以 RASI+钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主 [2]。若血压仍不能达标，可考虑加用β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂（需要评估肾功能和潜在高血钾风险）等。效果不佳还可考虑可乐定、利血平等中枢神经抑制药物联合治疗。硝酸酯类对于单纯收缩期高血压可能有效。
（4）尽量选择长效制剂或固定复方制剂
以减少给药次数和片数，增加患者依从性，并可有效控制夜间血压、晨峰血压以及清晨高血压，提供 24 h 持续降压效果。
（5）遵循个体化原则
高肾素及高交感活性患者选用 RASI+β受体阻滞剂；
容量增高（高盐饮食、老年北方人群）及 RAAS 低下的患者选用钙拮抗剂+利尿剂，其中对于摄盐量大的患者，在强调限盐的同时，适当增加噻嗪类利尿剂的用量；
eGFR ≤ 30 ml/min·1.73m2 患者选用袢利尿剂，非透析肾功能不全，应增加钙拮抗剂剂量；
肥胖患者应增加 RASI 剂量；
收缩压升高的老年患者，钙拮抗剂应加量。
根据患者具体情况和对药物的耐受性以及降压药物机制，选择疗效叠加、不良反应少、依从性高、最适合患者的降压方案。此外，给药时间也应根据患者的血压波动情况或 24 h 动态血压监测结果选择服药时间，或分早晚服用，以控制全天血压达标，改善预后。
（6）醛固酮受体拮抗剂
研究证据表明醛固酮与很多独立于血压之外的心血管疾病的发生和发展相关，如心力衰竭。螺内酯治疗 RH 时，即使醛固酮没有升高也有效，但需注意高血钾问题。RH 在常规治疗基础上再加上螺内酯。
研究显示，针对接受噻嗪类利尿剂在内，3 种以上降压药物治疗而血压仍不能控制的 RH 患者，螺内酯可有效降低 RH 患者的收缩压。
表 3 治疗难治性高血压药物选择流程
肾动脉交感神经射频消融术
经高血压专业医师的指导或在其诊断治疗下，确定为药物控制不良的 RH，或不能耐受 4 种以上药物治疗（治疗依从性很差）且存在心血管高风险的 RH，在患者充分知情同意的基础上可考虑严格按照肾动脉交感神经射频消融术（RDN）入选标准进行治疗。
但鉴于 RDN 还处于研究阶段以及我国还缺乏长期随访的结果，因此需谨慎、慎重、严格遵循操作规程，并有序地开展。
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