胃癌前病变筛查“三重奏”
萎缩、肠化、上皮内瘤变（旧称异型增生）与“癌前病变”这个刺眼的字眼总有着千丝万缕的联系，完成或尚未完成胃镜检查的患者，常对这些字眼感到惶恐不安。本次，Frank就跟大家探讨一下，如何合理看待这些“癌前病变”，如何制定合理的筛查策略，早期发现癌症，击退肿瘤君。
在讲“癌前病变”之前，首先要了解以下三个重要的问题：
1. 胃黏膜癌变遵循的普遍规律
即正常胃黏膜→慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化→上皮内瘤变→癌变。
普通正常的胃黏膜反复受到多种刺激后会产生慢性炎症，形成慢性非萎缩性胃炎（旧称慢性浅表性胃炎）。非萎缩向萎缩的过程是一个相对比较漫长的过程，而其中幽门螺杆菌（Hp）的感染是非常重要的独立致病因素，一旦出现了萎缩，肠化，上皮内瘤变就会接踵而至，最终导致胃黏膜的癌变。因此，萎缩，肠化，上皮内瘤变均属于“癌前病变”，但需要特别注意的是，最新指南中，高级别上皮内瘤变已归入早癌行列。
2. 萎缩、肠化癌变率真的有那么高吗？
萎缩是胃黏膜癌变的前奏，然而，其癌变率真的有那么高吗？荷兰一项经典的全国范围大规模队列研究给出了答案。该研究共纳入了近10万例存在癌前病变的患者，而其中，仅有0.1%的萎缩患者，0.25%的肠化患者，0. 6%的低级别上皮内瘤变患者转变成了胃癌，由此可见，这些“癌前病变”的癌变率并没有我们想象的那么高，大众不必过于过分紧张。但同时，也不能因为其低癌变率而放松警惕，不积极随访。
3. 萎缩、肠化可以逆转吗？
就目前的科学认知水平而言，部分萎缩是可以逆转的，而根除Hp感染成为了防止萎缩进展的重要手段，而肠化就目前认识来说，基本是不可逆的。
那么，基于上述理论，我们再来谈谈“癌前病变”筛查策略的“三重奏”——血清学、胃镜及病理。
血清学——胃蛋白酶原Ⅰ，Ⅱ，Ⅰ/Ⅱ，胃泌素-17，抗Hp抗体
对于正常普通人而言，胃镜检查因其有创性及经济负担等问题，让人难以马上接受。而前面已经叙述，胃黏膜萎缩是转变为胃癌的“重要转折事件”。因此，急需通过一种无创的方法，了解哪些人群可能存在胃黏膜的萎缩，进而积极完善胃镜。而无创的血清学检测，为普通人提供了一种非常好的筛查手段，它主要包括以下三个指标：
（1）胃蛋白酶原Ⅰ，Ⅱ，Ⅰ/Ⅱ——胃体萎缩的风向标
胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是由胃部分泌的参与消化的胃蛋白酶的前体，通常约1%的PG可通过胃黏膜进入血液循环，可分为胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）两种亚型。PGⅠ由胃底腺的主细胞所分泌，PGⅡ由胃底腺，贲门腺，幽门腺，Brunner腺所分泌，虽然PGⅡ的浓度相对较低，但其分泌区域比PGⅠ大。
当胃底腺萎缩时，主细胞数量减少，PGⅠ水平下降；而由于分泌PGⅡ细胞较多，此时PGⅡ仍然可以维持高水平状态，此时PGⅠ/ PGⅡ显著下降；当萎缩性胃炎伴有肠化生以及胃窦腺向胃体延伸，出现胃底腺假幽门腺化生时，PGⅡ水平升高更多，PGⅠ/ PGⅡ进一步下降。因此PGⅠ水平降低是胃底腺黏膜萎缩的可靠标志，PGⅠ/ PGⅡ侧面反映了胃底腺黏膜萎缩程度。
（2）胃泌素-17（G-17）——胃窦萎缩的试金石
胃泌素是一种由消化道G细胞分泌的胃肠激素，对调节消化道功能和维持其结构完整具有重要作用。人体中有生物活性的胃泌素95%以上是仅α-酰胺化胃泌素，其中80%～90%是G-17，由胃窦部G细胞分泌：5%～10%是G-34。因此，当发生萎缩性胃炎时，胃窦腺体丧失导致胃窦G细胞数量减少，进入血液循环的G-17数量降低，因此可以认为血清G-17水平是胃窦萎缩的血清学标志物。
（3）血清抗Hp抗体——Hp感染是胃癌重要的独立致病因子
如前所述，从非萎缩到萎缩过程中，Hp感染是非常重要的独立致病因子。血清抗Hp抗体的筛查，能够粗略筛选出既往曾经感染过Hp的人群，但它不是现症感染的证据。碳13或碳14呼吸试验依然是目前检测Hp的金标准。
基于上述理论，我们的邻国日本创立了胃癌高危人群筛查ABC法。根据PGⅠ/ PGⅡ水平及抗Hp抗体是否阳性，将普通人群分为ABCD四大类。长期随访研究发现，C组和D组病人年胃癌风险发生率相对较高，需要积极缩短随访时间。
日本将PGⅠ/ PGⅡ比值≤3.0，作为萎缩性胃炎的诊断临界值，并以此作为胃癌高危人群筛查的标准，这类人群需要积极完善胃镜检查。
胃镜——Kimura-Takemoto分型
日本学者Kimura和Takemoto根据内镜检查结果将胃黏膜萎缩分为6级（C-1，C-2，C-3，O-1，O-2和O-3）。萎缩边界是幽门和胃底腺区域之间的边界，其可以基于边界两侧的胃黏膜的颜色和高度的差异通过内镜识别。萎缩界限从胃窦开始至小弯，未超过贲门者为闭合型（close type，C型），超过者为开放型（open type，O型）。每个型再各自分为3个亚型：C-1、C-2、C-3型；O-1、O-2、O-3型。
已经证明，黏膜萎缩从C-1逐步进展到O-3；这种内镜分类与最新的悉尼系统对胃萎缩的分类是一致的。
日本一项研究发现，在各种类型萎缩中胃癌的检出率close型1～3分别是0、0.25%、0.71%，而open型1～3分别为1.32%、3.70%、5.33%。由此可见，积极进行内镜下Kimura-Takemoto分型有助于内镜下对萎缩性胃炎进行分类，了解萎缩程度与胃癌风险。
病理——OLGA和OLGIM积分
针对内镜发现的萎缩性胃炎，需要通过多点活检，进行合理的病理评估，了解其癌变风险。
胃炎分类的新悉尼系统（Updated Sydney System）（1994 年）强调了胃黏膜活检部位和活检块数（胃窦大、小弯各1 块，胃角1 块，胃体大、小弯各1 块），对炎症、活动性、萎缩、化生和Hp 感染的严重程度分级（0、1、2、3）提出了直观模拟评分（visual analogue scales），便于评估，减少了观察者之间的评分差异。即常规需要活检5块。
图：根据Updated Sydney System活检部位的位置。 GC：胃体大弯；LC：胃体小弯。
OLGA（operative link for gastritis assessment，意译为“可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估”）和OLGIM（ operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，意译为“可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估”）是由慢性胃炎分类新悉尼系统发展而来的胃癌风险分期方法，具体评分方式如下图。
OLGA和OLGIM是目前评估萎缩/肠化严重程度和范围相对准确性较高方法。由于萎缩判断有主观性，肠化容易识别，重复性高，因此OLGIM 优于OLGA。分期为III期或IV期属胃癌高风险患者，需要积极内镜随访。
基于上述癌前病变筛查的三重奏，日本在京都共识中提出了合理的早癌筛查策略，通过血清学检测筛查出需要进一步行胃镜检查的人群，根据胃镜结果，对内镜下存在萎缩性胃炎的患者进行病理活检，完成OLGA和OLGIM积分。并根据结果，合理制定随访计划。
此外与京都共识不同的是，我国共识意见首次提出了适合我国人群的血清学检测cut-off值：即当PGⅠ/ PGⅡ<3.89，G-17>1.50pmol/L 时，胃癌的发生风险显著增高。而京都共识定义的PGR cut-off值为≤3。
基于上述论述，面对“癌前病变”，我们既不要“谈癌色变”，也不要“坐视不管”，要合理运用正确的筛查手段，积极随访，早期发现可疑病变，早期处理，就能击退肿瘤君。
参考文献
[1] de Vries A C, van Grieken N C, Looman C W, et al. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands.[J]. Gastroenterology, 2008, 134(4):945-952.
[2] Miki K. Miki KGastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels - "ABC method". Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 87: 405-414[J]. Proceedings of the Japan Academy Ser B Physical & Biological Sciences, 2011, 87(7):405-414.
[3] Masuyama H, Yoshitake N, Sasai T, et al. Relationship between the degree of endoscopic atrophy of the gastric mucosa and carcinogenic risk.[J]. Digestion, 2015, 91(1):30-36.
[4] Graham D Y. Helicobacter pylori Update: Gastric Cancer, Reliable Therapy, and Possible Benefits[J]. Gastroenterology, 2015, 148(4):719.
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胃癌发病因素及预防对策
胃癌发病原因到目前为止还不十分清楚，一般认为胃癌是多因素、多步骤、多阶段发展过程，由遗传因素、地理环境因素、饮食因素、幽门螺杆菌、精神因素等等多种因素引起，其中环境因素、饮食因素、幽门螺杆菌是主要因素。
胃癌发病九大因素
1
环境因素
胃癌在世界性地理分布有明显差异。在同一国家不同地区，胃癌分布也有很大不同。移民的后代胃癌发生率明显下降。
某些环境因素，火山岩地带，高泥炭土壤，水土含硝酸盐过多，微量元素比例失调，化学物污染水源和粮食，直接或间接参与胃癌的发生。
调查表明，与胃癌低发区比较，高发区水中Ca2+/SO42-比值小，而镍、砷和钴含量高。高发区，人体对硒的摄入量也明显低于低发区。
某些胃癌高发区多用化肥农药等，特别是含硝酸盐及硝酸盐类化肥，造成了当地居民饮用水及粮食中亚硝酸盐含量高于胃癌低发区。
我国西北与东部沿海地区胃癌发病率高于南方地区，主要集中在东北地区、山东、内蒙、青藏高原地区、太行山脉地区（位于山西与华北平原之间，纵跨北京、河北、山西、河南四个省、市地区）、福建和江苏、浙江等地。
因此，改善高发区水质，尽量减少农药等化学物质的污染，对预防胃癌有重大作用。
2
饮食因素
胃癌高发区与当地环境不良有关外，还与当地居民不良饮食习惯有很大关系。
长期食用腌酸菜、咸菜、咸鱼、咸肉等盐渍食物容易诱发胃癌，这类食品中含有大量亚硝酸盐，进一步可转变成具有极强致癌性的亚硝胺和亚硝酰胺类物质。
烟熏烤食物，制作过程中燃料不完全燃烧时产生大量的多环芳烃污化合物，其中很多都具有强弱不同的致癌性。
环境潮湿食物易发霉，真菌毒素污染为强致癌物质。
因此，低钠饮食，拒绝腌制、烟熏、烤、霉变食物，而多食用新鲜蔬菜、水果和豆类等有助于预防胃癌，因为新鲜蔬菜含有胡萝卜素、维生素C、A、E或酚类，具有抗癌性、抑制胃肠道肿瘤的作。富含维生素的饮食的有益作用似乎在早期叶酸和硒缺乏的情况下特别明显。
3
幽门螺杆菌感染
早在1994年，幽门螺杆菌就被国际癌症研究机构列为1类致癌物。
国内幽门螺杆菌感染率高达50%以上，其与许多胃病有关，虽然大部分人感染后没有明显的症状，但可促使胃黏膜发生慢性炎症——萎缩性胃炎——肠化生——异型增生——胃癌。
幽门螺杆菌能促使硝酸盐转化成亚硝酸盐、亚硝胺而致癌，其毒性产物 CagA、VacA 更具有促癌作用，幽门螺杆菌引起胃黏膜慢性炎症加上环境致病因素加速胃黏膜上皮细胞的过度增殖，导致畸变而致癌。
幽门螺杆菌感染已被多项研究证实是肠型胃癌（绝大多数胃癌是肠型胃癌）发生的必要条件，当然不是唯一条件，也就是说没有幽门螺杆菌感染，发生胃癌的可能性很小。
研究表明，幽门螺杆菌感染者较非感染者胃癌发病率增高4～8倍；根除幽门螺杆菌可以降低39%的胃癌发病率。
因此，单从预防胃癌角度出发，幽门螺杆菌阳性者都要及早予以根除，尤其在胃黏膜萎缩、肠化之前根除，防止胃癌的价值更大。
4
癌前病变
胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、残胃、胃息肉等，这些都是“胃癌前疾病”，在发病过程中都有可能发生胃黏膜肠上皮化生或异型增生（又称为上皮内瘤变），进一步有演变为癌可能。
胃黏膜肠上皮化生、异型增生，称为“胃癌前病变”，就是容易发生癌变的胃黏膜病理组织学改变，其是从良性上皮组织转变成胃癌过程中的交界性病理变化。尤其是异型增生是胃癌的前一步，根据细胞的异型程度，分为轻、中、重度，重度异型增生与分化较好的早期胃癌有时很难区分。
10 年癌变率：轻度异型增生2.5%～11%，中度异型增生14%～35%，重度异型增生 10%～83%。
因此，对胃癌前疾病要及时治疗、正规治疗，以防恶化；对胃癌前病变，更要足够重视，密切随访；对中重度异型增生及时进行内镜下治疗，以防进一步恶变。
国内指南指出：
1）不伴有肠化和上皮内瘤变的萎缩性胃炎患者可酌情进行内镜和病理随访。
2）中、重度萎缩或伴有肠化的萎缩性胃炎患者应1年左右随访一次。
3）低级别上皮内瘤变，每6个月左右随访一次；高级别上皮内瘤变者需立即复查胃镜和病理，证实后行内镜下胃黏膜剥离术或外科手术治疗。
多项研究报道叶酸对慢性萎缩性胃炎伴异型增生有改善作用，对防止胃癌有积极意义。
5
吸烟酗酒
烟草中所含尼古丁可直接刺激胃黏膜，诱发胃炎、胃溃疡形成，并延缓其愈合，进一步导致恶变。并且烟草和烟雾中含有多种致癌、促癌物质，如苯并芘、二甲基亚硝胺、酚类化合物等。
研究发现，与非吸烟者相比，男性吸烟者患胃癌风险增加了60％，女性吸烟者增加了20％；与偶尔吸烟者相比，吸烟量较高（每天吸烟量>20支）的吸烟者患胃癌的风险较高。
酒精可直接损伤胃黏膜，破坏胃黏膜屏障，促进胃酸分泌，诱发胃炎、胃溃疡。胃黏膜慢性损伤诱发胃癌的发生。也有文献报告了酗酒与贲门癌也相关。
因此，戒烟戒酒对预防胃癌也很重要，尤其原有胃病的患者更应戒烟戒酒，这对治疗胃病、防止复发很重要！
6
遗传因素
胃癌患者有明显的家族聚集性，不仅与共同的生活习惯有关，也与遗传因素有关。胃癌家族中可能存在癌基因、抑癌基因、凋亡相关基因、转移相关基因等多种形式的基因改变。
有研究表明，与胃癌患者有血缘关系的亲属其胃癌发病率较一般人群高4倍。也有研究发现，A型血较其它血型胃癌发病率高。
因此，直系亲属中有恶性肿瘤病史，尤其有胃癌家族者，更应重视对胃癌的预防，定期胃镜检查，早发现早治疗。
7
精神心理因素
精神心理因素也是诱发胃癌的一项重要危险因素。精神过度刺激、好生闷气者易发生胃癌，这可能与降低自身免疫功能有关。
调查显示，压抑、忧愁、思念、孤独、抑郁、憎恨、厌恶、自卑、自责、罪恶感、人际关系紧张、精神崩溃、生闷气、压力过大等会使胃癌危险性明显升高。而开朗、乐观、活泼者危险性最低。
因此，保持心情愉快、减少压力，对防止胃癌也很重要。
8
职业因素
胃癌发生也与其职业有关，比如长期暴露于硫酸尘雾、铅、石棉、除草剂及金属行业工人，胃癌风险明显增大。长期接触放射线、放射性物质的特殊人员胃癌风险也较大。
对高危职业者，必须做好相应的防护措施。
9
EB病毒感染
EB病毒是引起鼻咽癌及淋巴瘤等恶性疾病的主要致病源，目前认为也与胃癌的发生发展有关。
有证据表明，EB病毒在胃上皮细胞恶性转化之前就已经存在了，有时在癌前病变中也可以发现EB病毒感染。10％的胃癌细胞中可以发现EB病毒，而且这10％的EB病毒相关胃癌的基因突变模式与其他EB病毒阴性胃癌不同。
但最近有学者研究发现，EB病毒并不是胃癌的直接致癌因素，而是由于其他的基因组变异使得EB病毒得以进入恶性细胞。
胃镜检查是发现胃癌前病变和胃癌最敏感和特异性的检查方法，是诊断胃癌的金标准。我国属于胃癌高发地区，国内推荐：40岁以上无症状人群应定期胃镜筛查；幽门螺杆菌阳性者，35岁以上即使无症状也应胃镜筛查。对胃黏膜异型增生，必须密切胃镜随访，及时胃镜下治疗是防止发展为胃癌的最后关键一步。
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