类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤，你不得不知道的注意事项！
浅谈甲氨蝶呤——类风湿关节炎治疗的基石。
甲氨蝶呤（MTX）在风湿性疾病治疗中堪称经典药物了，这个从1951年就开始造福于类风湿关节炎（RA）患者的药物如今仍在各国的RA指南里牢牢占据着头把交椅。
但是在国家风湿病数据中心（CRDC）启动的中国类风湿关节炎直报项目（CREDIT）的结果显示，我国RA患者MTX使用率仅为55.9%，考虑到注册该项目的医院多为风湿免疫专科或配备专科医师，治疗理念较规范和符合诊疗指南，如果扩大至基层，恐怕这个数字还要大打折扣。
至今仍可在日常工作经常听到这样的话语：“RA怎么能吃这个药物呢，这是化疗药物。”“这个药物肝毒性太大了，RA没治好先把人吃坏了”，更令人担心的是，这些话并不仅仅来自患者，还出自很多医生之口。如此看来，详细规范说明MTX的使用方法，仍是非常有必要的。
01
何时使用MTX？
在《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐意见非常明确的指出：RA 患者一经确诊，应尽早开始传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用（1A）。这一点无论是在欧洲抗风湿病联盟（EULAR），美国风湿病学会（ACR）还是亚太风湿病联盟（APLAR）有关RA指南里都是一致的。
而对于早期未分化关节炎的治疗，2016年EULAR的推荐中同样把MTX作为首选治疗用药，用于病情持续无法缓解或有足够证据表明可能往RA方向发展的早期关节炎。总而言之，对于诊断明确，没有禁忌证的患者，MTX使用越早越好！
02
使用MTX前需要注意什么？
多项随机对照研究汇总发现，MTX使用禁忌证包括严重的肾脏疾病、肝脏疾病、白细胞减少＜3.0×109/L、血小板减少＜100×109/L、年龄大于70岁、恶性肿瘤、妊娠或避孕不足、酗酒/吸毒史、急性或慢性感染和肺部疾病。
因此在应用MTX前建议评估相关危险因素，完善血常规、肝肾功能、胸部X线片（用药前1年内）、病毒性肝炎筛查、妊娠试验等，同时需要询问患者有无酗酒吸毒史，判断患者的理解能力和依从性等情况，对于合并以上病史和理解能力不足、依从性较差的患者需根据病情酌情调整用药。
另外，在应用MTX时应联合叶酸片口服。建议每周补充叶酸5mg，在MTX治疗时以减少胃肠道不良反应。
03
使用MTX剂量如何？
国外指南推荐MTX首次口服剂量通常为10-15 mg/周，如果患者临床反应良好且可以耐受，可每2-4周增加5 mg直至20-30 mg/周。
基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤（≤10 mg/周）的安全性更好、长期耐受性较好。如果剂量在5-10mg/周以内，建议一次性给药，如果超出该剂量可考虑分两次间隔6-12小时给药。
04
使用MTX的起效时间和疗程
《凯利风湿病学》指出规律使用MTX6个月可达最大疗效，3个月时可预测其是否有效。而在各国指南中也建议至少使用MTX3个月以上无效才考虑联合和更换其他药物。然而，在我国大多使用MTX无效的RA患者多在初期使用1个多月就自行停药，这便使MTX的疗效没有得以发挥而至功亏一篑。
另外，鉴于RA无法治愈，在病情控制平稳且用药安全的基础上可长期使用MTX，目前尚没有足够的证据表明MTX有增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险。
05
使用MTX疗效如何？
国外多项研究认为按照20-25mg/周的剂量，约50%的RA患者具有良好的疗效，约30%的患者可达到低疾病活动状态。对于我国患者而言，10-15mg/周的剂量规律服用可以达到有效控制RA的目的。Meta分析也提示无论在减轻关节炎症状，减少致残率及延缓影像学结构破坏等方面上MTX均显示出了不错的效果。
06
使用MTX需要定期评估的指标包括哪些？
开始使用MTX或增加剂量时，建议每月检测血常规、肝肾功能，待用药剂量和患者各项指标稳定后，可逐渐延长监测时间（1-3个月1次）。
07
MTX是否可以和其他DMARDs联用？
RA治疗一般起初建议MTX单药治疗。但对于治疗未达标的患者，建议联合另一种或两种传统合成 DMARDs 进行治疗；或选择一种传统合成DMARDs 联合一种生物制剂或一种靶向合成 DMARDs 进行治疗。
参考文献：
1.Jin S , Li M , Fang Y , et al. Chinese Registry of rheumatoid arthritis (CREDIT): II.?prevalence and risk factors of major comorbidities in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Research & Therapy, 2017, 19(1):251.
2.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(4):242
3.Visser K . Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis : integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E initiative[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2009, 68(7):1086-1093.
文 | 周瀛 蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科
来源 | 医学界风湿免疫频道
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痛风石破溃后应如何处理？这3点需牢记！
痛风石是尿酸盐结晶沉积在关节周围、皮下或软骨下形成的硬结，小如黄豆，大可胜鸡蛋。体表的痛风石长大到一定程度后会逐渐撑破皮肤，形成慢性窦道和顽固性溃疡，间断排出白色石灰粉末状尿酸盐结晶。这类伤口往往愈合困难，短则数月，长则数年，不仅患者饱受折磨，其处理也是临床处理的重点和难点。
痛风石破溃的患者图片（作者提供）
根据情况选择合适的伤口处理方案
■ 较小的痛风石破溃处理：
伤口处理常用细胞毒性较小的碘伏溶液冲洗、消毒创面，之后再用双氧水清洗创面，最后用生理盐水彻底冲洗干净，尽可能清除黄色坏死组织和尿酸结石。伤口如有残留痛风结晶体，应用5%碳酸氢钠溶液浸泡，以利于痛风石溶解。
痛风石破溃后易发生细菌感染。对感染轻和分泌物少的伤口，建议采用1:5000高锰酸钾液局部浸泡，2次/日，20-30 min/次，水温30℃左右，可充分清除脓性分泌物。较小的痛风石破溃后，经过如此处理可能会痊愈。
■ 较大的痛风石破溃（顽固性伤口）处理：
较大的痛风石，特别是破溃范围广、破溃时间较长者，很难自行愈合。
笔者认为，以“TIME”原则和湿性愈合理论进行伤口床准备，可以创建一个最优伤口愈合的环境，产生一个营养丰富、最少渗液和感染的伤口床，增进健康肉芽的生长，最后促进慢性顽固性痛风伤口的愈合。
伤口床准备的“TIME”原则：
T（Tissue）：评估伤口床组织是否存有坏死或无活力组织；
I（Infection or Inflammation）：评估伤口感染或发炎状态；
M（Moisture Imbalbnce）：评估伤口湿润环境；
E（Edge of Wound）：评估伤口边缘情况。
坏死组织常为坏死的细胞和碎片。坏死组织长期聚集，为细菌生长提供良好的基床，这将会延长炎症反应，阻碍伤口收缩和上皮细胞的爬行。在清创过程中可帮助医生准确评估伤口的真实大小和深度，减少微生物的数量、毒素。
①常规机械清创：
采用上文所述的常规伤口处理方法进行处理，还可使用手术刀片或刮匙清理，尽可能将结节内的尿酸盐清除干净。
②手术清创：
对于裸露的巨大痛风石溃疡伤口，一般的机械清创难以清除“坚如磐石”de痛风石。此时，是否需要手术切除呢？
理论上，手术清创是最快捷、并发症最少和愈合效果最大的一种方法。但对痛风伤口而言，追求彻底清除伤口痛风石结晶并不现实。这类痛风石结晶往往“深入骨髓”，在伤口深层往往伴随不同程度的溶骨性改变。
由于痛风石多层和自体组织紧密粘合在一起，即使经验丰富的术者，也难以完全清除。而且由于四肢小关节周围皮下组织及肌肉覆盖少，术后容易引起伤口开裂，肌腱、神经、骨质外露的情况。因此，是否建议手术清创，应结合患者的情况，酌情选择。
笔者认为，适度的清创，切除部分巨大痛风石，可移除阻碍伤口收缩的物理因素，有助于伤口愈合。但不可过度清创，避免肌腱、神经、骨质外露。手术前应对术后伤口不易愈合、合并感染高风险有所预案。术后应注意控制感染和彻底引流，待伤口床准备好后再使用帮助肉芽生长的药物及敷料，如过早封闭伤口会导致伤口迁延不愈或复发，增加患者痛苦。
痛风巨大溃疡创面往往覆盖有黄色分泌物和坏死组织，常常合并感染。控制伤口感染可以提高伤口的愈合速度。伤口床细菌的感染程度可以分为污染、聚集定植、局部感染和全身感染4个等级。污染和聚集定植不会对伤口的愈合产生影响，局部感染和全身感染则需要采用一些抗菌的敷料，必要时联合使用全身抗菌药或提高免疫的药物。
该患者痛风石破溃合并感染，未彻底清创，小切口引流几天就闭合，2周抗生素治疗，停药后再次复发
适度的湿性环境有利于伤口愈合，但过多的渗液将会导致伤口周围组织的浸渍和脱皮，渗液长时间接触皮肤还会使皮肤发红和发炎。伤口过度干燥或脱水会加重伤口疼痛或瘙痒，由于上皮细胞不能在干燥伤口床面上移行，而导致伤口延迟愈合。
因此，在评估伤口渗液量的基础上选择不同吸收能力的敷料，保持伤口适当的湿度有助于伤口的愈合。目前临床上较为常用的敷料有：水胶体、水凝胶、泡沫敷料等，这些敷料在慢性顽固性伤口的管理中起到了很好的治疗效果。
顽固性痛风溃疡往往渗液较多，痛风石难以完全通过清创清除。目前认为，采用负压封闭引流辅助治疗有其独特的优势。负压封闭引流可使受正压组织内的血液加速向受负压的组织内流动，加速创面的血液循环，并促进肉芽组织生长；可抑制细菌的生长繁殖，阻止感染扩散、毒素的吸收；通过物理牵拉消除潜在腔隙，加速创面愈合，负压封闭引流还能吸引出部分手术无法吸出的小结石。
伤口边缘的生长可以对治疗效果起到指导作用。健康的创面边缘较为模糊且不均匀，上皮在伤口床上展开，呈现粉红色。而不健康的边缘可能会有感染、水肿或者肥厚，表面出现深红色、易碎的肉芽组织，细胞生长不稳定，创缘弹性差。此时可以再次联合运用清创术、控制炎症和保持湿性环境，刺激创面边缘，促进伤口上皮细胞的生长迁移，用高渗盐水敷料贴敷抑制肉芽过度生长。
良好的全身因素是伤口愈合的前提
治疗前应系统、全面的分析与患者伤口相关的全身情况，包括全身用药情况、营养条件、原发病和并发症等。及时控制血尿酸、血糖，纠正低蛋白血症及全身感染。对这些情况的评估和干预，可以帮助减少影响或延迟伤口愈合的因素。
勿忘心理护理
受长期巨大溃疡不愈及疼痛的长期折磨，患者往往心中焦虑、信心不足。加强心理疏导和帮助，主动、充分的与患者进行沟通，告知伤口治疗的进程及计划，可有效帮助患者树立战胜疾病的信心。
参考文献：
[1]仇铁英,黄金.“TmE"原则在伤口床准备中的应用研究现状.中华护理杂志.2013,Vol 48,No.9.
[2]徐嫒,刘宏伟.创面修复“1IME”原则及其意义[J].中国组织工程研究,2012,16(11):2059-2062．
[3]Schultz GS,Sibbald RG,Wound bed prepration:a systematic approach to wound management[J].Wound Repair Regen,2003,11 Suppl 1:S1.S28．
[4]丛春春雷,潘海乐,陶树清,等.巨大痛风石手术切除一例及文献复习[J].现代生物医学进展.2012,12(22):42774280．
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